Ожирение как фактор сосудистого ремоделирования


Т.Е. Руденко, И.М. Кутырина

Отдел нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Представлена взаимосвязь ожирения со структурно-функциональными изменениями сосудистой стенки как в общей популяции, так и у отдельных категорий больных, в частности при поражении почек. Обсуждаются возможные механизмы и последствия развития сосудистого ремоделирования.

В настоящее время распространенность ожирения в мире приобретает характер эпидемии, и в связи с этим оно становится мультидисциплинарной проблемой [1]. Ожирение часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ), атеросклерозом, сахарным диабетом (СД), нарушениями липидного обмена. Жировая ткань – эндокринный орган, активно влияющий на многие физиологические и патологические процессы [1]. Одним из механизмов, связанных с развитием сердечно-сосудистых осложнений при ожирении, может быть ремоделирование сосудистой системы. Развитие технического прогресса позволяет неинвазивно оценивать структуру и функции сосудистой стенки, характер распределения жировой ткани и расширяет возможности для исследования потенциальных механизмов, посредством которых избыток жировой ткани неблагоприятно воздействует на сосудистую систему.

Одними из первых влияние ожирения на эластические свойства сосудистой стенки показали J.J. Toto-Moukouo и соавт. (1986) [2]. При сравнении групп пациентов с длительно существующей АГ, имевших нормальную и избыточную массу тела, оказалось, что независимо от возраста пола и уровня артериального давления (АД), скорость пульсовой волны (СПВ) в сосудах верхних конечностей была значительно выше у пациентов с ожирением. У всех обследованных отмечены прямые корреляции между степенью выраженности ожирения и увеличением СПВ, независимые от показателей, характеризующих обмен липопротеидов. По мере снижения массы тела происходило снижение АД и улучшение сосудистой податливости.

Дальнейшие исследования подтвердили взаимосвязь между ожирением и развитием жесткости сосудов. В исследование R. Wildman и соавт. (2005) [4] были включены 186 человек в возрасте 20–40 лет и 177 – в возрасте 41–70 лет. Более высокие показатели веса, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), бедер (ОБ) и их соотношения (ОТ/ОБ) коррелировали с СПВ в аорте независимо от возраста, расы, пола, уровня систолического АД. Наличие ожирения являлось независимым предиктором усиления жесткости в аорте как у всех обследованных в целом, так и в каждой из их возрастных групп. При наличии ожирения (ИМТ > 30 кг/м2) уже в 20–30-летнем возрасте СПВ была на 47 см/с выше, чем у лиц с нормальной массой тела того же возраста, что свидетельствует о влиянии ожирения на сосудистую систему, заметном уже на ранних стадиях сосудистого ремоделирования [3]. При проспективном 2-летнем наблюдении за 152 молодыми здоровыми людьми 20–40 лет те же авторы выявили, что изначально более высокие показатели базального веса, ОТ, ИМТ и прибавки веса в год влияли на ежегодный прирост СПВ в аорте. Отмечена взаимосвязь СПВ с изменениями массы тела: при снижении массы тела более чем на 4,5 кг СПВ снижалась на 29,9 см/с, при прибавке массы тела более чем на 4,5 кг – увеличивалась на 18,2 см/с [4].

Самостоятельную роль ожирения в развитии сосудистых изменений J. Orr и соавт. (2008) [5] продемонстрировали в группе молодых (средний возраст – 23 ± 1 год) здоровых мужчин на фоне высококалорийной диеты, приводящей к повышению массы тела в среднем на 5 кг за 6–8 недель. По мере увеличения веса отмечено усиление жесткости сонных артерий на 13 ± 6 % и снижение их податливости на 21 ± 4 %. Более выраженные сосудистые изменения ассоциировались с наличием висцерального ожирения, определяемого по данным компьютерной томографии (КТ) и величине окружности талии. Таким образом, было установлено, что умеренная индуцированная высококалорийным пищевым рационом прибавка массы тела даже у здоровых лиц может приводить к увеличению жесткости артерий [5].

Темп глобальных изменений функции сосудов во многом определяется типом ожирения, наличием сопутствующих заболеваний и факторов риска, а также особенностями конкретного сосудистого бассейна. При СД типа 2 и метаболическом синдроме снижение эластичности сосудов наблюдается как в центральных, так и в периферических (особенно в бедренных) артериях. При АГ процесс ремоделирования затрагивает в основном аорту, коронарные и церебральные артерии, в то же время индексы эластичности периферических сосудов остаются малоизмененными [6]. I. Ferreira и соавт. (2004) [7] изучили связь между распределением жировой ткани и жесткостью крупных артерий у 336 здоровых человек, средний возраст которых составлял 36 лет. Центральный тип ожирения был ассоциирован с повышением жесткости сонных и бедренных артерий, тогда как при периферическом ожирении отмечена обратная корреляция с ригидностью нисходящего отдела аорты и плечевых артерий. Абдоминальное ожирение, определяемое при помощи КТ, оказалось четким предиктором жесткости аорты [8]. Избыточный вес, висцеральное ожирение и сама по себе величина ОТ – общепризнанные факторы риска нарастания артериальной жесткости у взрослых, в т. ч. пожилых, лиц [9, 10]. Таким образом, большинство исследований доказывает, что ожирение, особенно висцеральное, является самостоятельной детерминантой нарастания жесткости крупных артерий, предрасполагающее к развитию АГ и преждевременному “старению” сосудистой системы.

Исследования последних лет продемонстрировали непосредственное участие жировой ткани в формировании структурных изменений сосудистой стенки. Маркером доклинического поражения сосудов при атеросклерозе являются увеличение толщины комплекса интимы-медиа (ТИМ) и/или кальцификация сосудистой стенки [11]. Так, у 536 обследуемых, не имеющих стойкой АГ, оценивали связь ожирения с толщиной ТИМ общих сонных артерий (ОСА). В зависимости от значений ИМТ пациенты были разделены на четыре группы, сопоставимые по полу, возрасту и уровню АД: худые, с нормальной и избыточной массой тела, а также с ожирением. Были отмечены четкие корреляции между величинами ИМТ и ТИМ, величина которой достигала максимальных значений в группе, имевшей ожирение [12].

В исследовании Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study (PDAY) при изучении результатов аутопсии более 3000 человек, умерших в возрасте 15–34 лет от травм и иных вариантов насильственной смерти, выявлены признаки атеросклеротического поражения правой и левой передней нисходящей коронарных артерий. У молодых мужчин ИМТ прямо коррелировал с наличием жировых полосок и возвышающимися атеросклеротическими повреждениями в обеих коронарных артериях, тогда как толщина жирового слоя – только с изменениями в правой коронарной артерии. У молодых женщин связи ИМТ с коронарным атеросклерозом не отмечено, но по мере увеличения жирового слоя наблюдалась тенденция к более выраженному поражению сосудов сердца [13]. При оценке кальцификации венечных артерий у 443 обследуемых, не имевших симптомов поражения сосудов сердца, ожирение оказалось предиктором прогрессирования коронарного кальциноза [14]. У больных СД висцеральное ожирение также было ассоциировано с кальцификацией коронарных артерий [15].

В настоящее время не вызывает сомнений, что связь ожирения и риска сердечно-сосудистых осложнений зависит не только от количества жировой ткани, но и от характера ее распределения. Установлено, что даже при целевом ИМТ (18,5–24,9 кг/м2) увеличение окружности талии или отношения ОТ/ОБ ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [16]. Выявлены положительные корреляции отношения ОТ/ОБ с уровнем ТГ, маленькими плотными частицами липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); отрицательная корреляция была отмечена только с сывороточной концентрацией липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [17]. T. Okura и соавт. (2004) [18] продемонстрировали, что уменьшение количества висцеральной жировой ткани, достигнутое с помощью применения немедикаментозных методов лечения, способствует коррекции сердечно-сосудистых факторов риска, в то время как при уменьшении ее объема на конечностях наблюдается противоположный эффект [18]. Показано, что уменьшение количества висцерального жира у животных и человека ассоциировано с усилением чувствительности к инсулину, повышением уровня ЛПВП, снижением АД и уровня триглицеридов [19, 20]. Распределение жировой ткани оказывает влияние на темп поражения сосудистой стенки. По данным мультивариантного регрессионного анализа результатов коронарографии выявлено, что поражение коронарных артерий значимо коррелирует с наличием висцерального ожирения, диагностированного при КТ брюшной полости, тогда как связи между ИМТ и поражением коронарных артерий установить не удалось [21].

В Multicultural Community Health Assessment Trail (M-CHAT) у 794 здоровых мужчин и женщин (средний возраст – 46–47 лет), сопоставимых по этнической принадлежности и ИМТ, оценивали распространенность висцерального ожирения методом КТ, также целенаправленно выявляли атеросклеротическое поражение сонных артерий и наличие сердечно-сосудистых факторов риска. Увеличение ТИМ сонных артерий и распространенность атеросклеротических бляшек в них как у мужчин, так и у женщин значимо коррелировали с наличием висцерального ожирения. При дальнейшем введении в статистическую модель биохимических показателей (инсулин, глюкоза, гомоцистеин, АД, липиды), параметров ОТ и отношения ОТ/ОБ эта связь сохранялась только для мужчин, но не для женщин. Авторы заключают, что висцеральное абдоминальное ожирение независимо от общей распространенности жировой ткани представляет собой атерогенный фактор риска в первую очередь у мужчин [22]. Вместе с тем M. De Michele и соавт . (2002) показали, что ИМТ и отношение ОТ/ОБ являются независимыми предикторами увеличения ТИМ ОСА у 310 женщин в возрасте 30–69 лет [23]. В поперечном исследовании, включившем 1356 женщин в возрасте 60–85 лет, показано, что наличие периферического ожирения, напротив, сопряжено с уменьшением вероятности развития атеросклероза [24]. Можно предполагать защитную роль эстрогенов у женщин, проявляющуюся как в уменьшении риска развития атеросклероза, так и в определении характера локализации жировой ткани преимущественно в бедренно-ягодичных областях [22–25].

Обсуждается несколько механизмов повреждения стенки сосудов при ожирении. Повышенное высвобождение свободных жирных кислот из адипоцитов в портальную систему печени с накоплением их в печени, поджелудочной железе и скелетных мышцах приводит к развитию инсулинорезистентности, “сосудистые” последствия которой реализуются посредством гиперинсулинемии и гипергликемии. Воздействие гиперинсулинемии на сосудистую стенку реализуется через усиление реабсорбции натрия, стимуляцию симпатической нервной системы и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК); усиление синтеза коллагена компонентами сосудистой стенки, а также уменьшение вазодилататорного эффекта инсулина с развитием эндотелиальной дисфункции; все это в конечном итоге приводит к усилению жесткости сосудистой стенки [25–0]. Гипергликемия, сопровождающаяся повышенным образованием конечных продуктов гликирования стимулирует синтез коллагена, усиливает формирование поперечных связей между коллагеновыми фибриллами, приводит к гликированию протеинов в сосудистой стенке, тем самым снижая ее растяжимость [25, 31].

Еще одним эффектом повышенного высвобождения свободных жирных кислот при ожирении является усиление синтеза ЛПОНП, аполипопротеина В и триглицеридов в печени [32]. Кроме того, избыток свободных жирных кислот может ускорять процессы атерогенеза, в т. ч. посредством механизмов, напрямую не связанных с их влиянием на метаболизм липидов. В проспективном исследовании, включившем 3315 человек и продолжавшемся в среднем 5,3 года, уровень свободных жирных кислот оказался независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [33]. Избыток свободных жирных кислот в периферических тканях снижает их чувствительность к инсулину и ухудшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, а также играет роль в активации воспалительных процессов и индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток [32, 34, 35].

Ряд факторов, секретируемых самой жировой тканью (адипокинов), также может оказывать влияние на метаболизм липопротеидов, в частности на его клеточное звено. Выявлена связь между уровнем триглицеридов и усиленной экспрессией аполипопротеина Е (АпоЕ) [32, 36]; в формировании гипертриглицеридемии также обсуждается роль липопротеидов апоС1 и апоД [37]. Сывороточная концентрация адипонектина оказалась предиктором величины концентрации апоВ ЛПОНП у мужчин с ИМТ, составившим от 22 до 35 кг/м2 [38]. Сывороточный амилоид А (САА), являющийся аполипопротеином, продуцируется многими типами клеток, включая адипоциты. Уровень его экспрессии тесно коррелирует с ИМТ, а снижение повышенной массы тела приводит к значительному уменьшению уровня САА сыворотки крови [39]. При воспалении САА связывается с поверхностью ЛПВП, негативно влияя на их функцию [40]. Факторы некроза опухоли-α (ФНО-α), продуцируемые адипоцитами, также могут усугублять расстройства обмена липопротеидов [40].

Некоторые адипокины могут оказывать непосредственное влияние на процессы ремоделирования сосудистой стенки при ожирении. В эксперименте выявлено усиление экспрессии резистина жировыми клетками при инсулинорезистентности и ожирении [41]. Сходные данные были получены при СД и ожирении у людей, однако они были подтверждены не во всех исследованиях [42, 43]. В работе M.P. Reily и соавт. (2004) [44] выявлена положительная корреляция между плазменным уровнем резистина и наличием атеросклероза коронарных сосудов, определяемым по их кальцификации. В то же время A. Kunnaryи и соавт. (2006) [45] не удалось выявить наличия связи между уровнем резистина в сыворотке крови и ТИМ сонных артерий. Известно, что резистин оказывает влияние на продукцию молекул адгезии, провоспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1)) и медиаторов вазоконстрикции (эндотелин-1) эндотелиальными клетками, а также стимулирует миграцию ГМК сосудов [46, 47]. В макрофагах резистин усиливает экспрессию CD36, благоприятствует накоплению липидов, способствуя образованию пенистых клеток, и индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов, в т. ч. ФНО-α и интерлейкина-12 (ИЛ-12) [48, 49].

Другим возможным фактором, неблагоприятно воздействующим на сосудистую систему при ожирении, является гиперлептинемия. Концентрация лептина увеличивается экспоненциально с увеличением массы тела, возможно, как следствие резистентности к его эффектам этого продуцируемого адипоцитами гормона. В исследовании, выполненном в группе из 294 молодых здоровых людей, высокий уровень лептина сыворотки крови коррелировал со снижением артериальной податливости плечевых артерий независимо от суммарного количества жировой ткани в организме, величины АД, сывороточной концентрации С-реактивного белка, инсулина и ЛПНП [50]. Показано самостоятельное влияние гиперлептинемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. и на процесс кальцификации коронарных артерий: данное влияние сохранялось в т. ч. и у больных СД типа 2 [51]. Роль лептина в развитии атеросклероза подтверждается в эксперименте на мышах линии ob/ob, у которых не функционирует ген, ответственный за синтез лептина. Эти животные становятся тучными, но, несмотря на это, атеросклероз у них не развивается. У гетерозиготных носителей этой мутации вероятность возникновения атеросклероза возрастает [52].

В других исследованиях продемонстрирована роль лептина в образовании неоинтимы в ответ на повреждение сосуда [53]. Экспериментальные данные позволяют предполагать несколько механизмов влияния гиперлептинемии на поражение сосудистой стенки, во многом сходных с действием резистина. Лептин усиливает повреждение эндотелиоцитов перекисями и свободными кислородными радикалами, увеличивает продукцию этими клетками МСР-1 и эндотелина-1, потенцирует пролиферацию сосудистых ГМК и способствует стойкому повышению сосудистого тонуса [40, 54–56]. Лептин также усиливает агрегацию тромбоцитов и продукцию провоспалительных цитокинов [40, 56–58].

Адипонектин, тоже продуцируемый адипоцитами, циркулирует в виде трех олигомеров; при ожирении, особенно абдоминальном, его концентрация снижается. Отмечены обратные корреляции между величиной ТИМ сонных артерий и общим содержанием в сыворотке крови адипонектина, в т. ч. его высоко- и среднемолекулярных субфракций, у молодых людей с ожирением, кроме того, уменьшение доли высокомолекулярных фракций адипонектина у мужчин с поражением коронарных артерий [59–61]. Адипонектин в значительной степени противостоит эффектам других адипокинов, в частности резистина и лептина. Адипонектин уменьшает экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках путем ингибирования активации ядерного фактора транскрипции (NFκβ), уменьшает пролиферацию клеток и оксидативный стресс, стимулируя активность NO-синтетазы [62, 63]. Адипонектин уменьшает пролиферацию ГМК сосудов [64]. Адипонектин также снижает интенсивность накопления липидов и экспрессию скавенджер-рецепторов в макрофагах [65, 66]. Таким образом, можно утверждать наличие существенного антиатерогенного и противовоспалительного действия у адипонектина.

В ряде исследований показана связь ожирения с т. н. хроническим воспалительным состоянием, поскольку жировая ткань может экспрессировать ряд медиаторов воспаления [66, 67]. Увеличение уровня МСР-1 приводит к усилению связывания моноцитов/макрофагов с сосудистой стенкой [40, 56, 66]. Гиперпродукция ИЛ-6 обусловливает повышение содержания свободных жирных кислот в плазме крови и усиливает выработку С-реактивного белка печеночной тканью [40, 56, 66]. Повышение уровня в крови провоспалительных цитокинов способствует прогрессированию атеросклеротического поражения артериальной стенки, неизбежно сопровождающемуся нарастанием ее жесткости.

M.C. Volf и соавт. (2004) [67] описали 347 генов, связанных с ожирением, из которых 131 ген экспрессировался при периферическом и 216 – при висцеральном ожирении. По сравнению с подкожной жировой тканью висцеральные адипоциты обладают большей липолитической активностью, продуцируют более высокие уровни факторов, влияющих на сердечно-сосудистые заболевания и метаболические расстройства, включая ИЛ-6, ИЛ-8, МСР-1, эндотелиальный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1 (ПАИ-1), ФНО-α, резистин, ангиотензиноген [56, 68]. Для периферического ожирения характерна более высокая продукция лептина [56, 68].

Таким образом, в настоящее время идентифицировано несколько механизмов, посредством которых ожирение может обусловливать ремоделирование сосудистой системы, приводя к развитию сердечно-сосудистых осложнений. Адипокины могут действовать непосредственно на сосудистую стенку, стимулируя экспрессию генов и нарушая функцию эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, активируя моноциты и макрофаги, а также провоцируя или усугубляя расстройства метаболизма липопротеидов, системы свертывания крови с одновременной гиперпродукцией факторов воспаления.

Представляет интерес влияние ожирения на сосудистую систему и у пациентов с нарушением функции почек. Среди факторов, ассоциированных с увеличением ТИМ ОСА в течение года у больных, находящихся на перитонеальном диализе, наряду с сывороточной концентрацией кальция, ИЛ-6, TNF-α и С-реактивного белка имели значение также и более высокие исходные показатели ИМТ [69]. При изучении взаимосвязи между висцеральным ожирением, метаболическими нарушениями и атеросклеротическим поражением сонных артерий у 77 больных, получавших лечение хроническим гемодиализом (ГД), с помощью КТ были выделены группы больных с незначительным, умеренным и выраженным ожирением. У последних были выявлены самые высокие сывороточные уровни инсулина, триглицеридов со снижением концентрации в сыворотке крови ЛПВ, а также значительное увеличение ТИМ сонных артерий, распространенности в них атеросклеротических бляшек и жесткости артериальной стенки [70].

У больных, получающую терапию хроническим ГД, создаются дополнительные условия для нарушений липидного и углеводного обмена. Неоднократное применение гепарина во время сеанса ГД изменяет активность лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы, что способствует возникновению нарушений обмена липопротеидов [71]. Накопление уремических токсинов, метаболический ацидоз и снижение клиренса инсулина приводят к развитию инсулинорезистентности у этих больных [71].

В ряде исследований было изучено влияние ожирения на функционирование артериовенозной фистулы у больных, находившихся на программном ГД. Так, в проспективном 3-летнем исследовании [72] было сопоставлено состояние сосудистого доступа у 450 больных без ожирения (ИМТ < 30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), получавших диализную терапию. Первичная недостаточность фистулы (невозможность ее использования для диализа из-за технических недостатков, ранних тромбозов, “недостаточного созревания”) была одинаковой в обеих группах. Вместе с тем именно у пациентов с ожирением вторичная выживаемость артериовенозной фистулы оказалась хуже: в течение первого года диализа у пациентов с ожирением она составляла 68 %, с нормальной массой тела – 92 %; различия стали еще более заметными по мере увеличения продолжительности наблюдения. В ряде исследований (HEMO Study, DOPPS study) подтверждено негативное влияние ожирения на функционирование артериовенозной фистулы [73–75]. Среди возможных причин снижения выживаемости фистулы при ожирении обсуждается развитие ускоренной гиперплазии миоинтимы, приводящее к раннему возникновению ее стенозов с последующим развитием тромбоза. Сообщается о патогенетической роли гиперинсулинемии и маркеров воспаления (ИЛ-6, С-реактивный белок) в ускоренном развитии гиперплазии миоинтимы сосудистого анастомоза [72, 75].

Целью нашего исследования являлась оценка распространенности и факторов риска развития атеросклероза у больных на додиализной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). В исследование были включены 165 больных ХПН в возрасте 46 ± 15 лет, средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта–Гоулта, составляла 37,2 (35,0–40,8) мл/мин. У 37 больных с помощью ультразвуковой допплерографии оценивали структуру и функцию общих сонных и бедренных артерий. У всех больных основными факторами риска развития атеросклероза являлись возраст, ИМТ, АГ, а также нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Доклиническое атеросклеротическое поражение магистральных сосудов было ассоциировано с возрастом, мужским полом, ожирением, гиперхолестеринемией, систолическим и пульсовым АД. При многофакторном линейном регрессионном анализе независимыми факторами увеличения ТИМ сонных артерий были ИМТ (β = 0,44; р = 0,008) и СКФ (β = -0,49; р = 0,008), для бедренных – также ИМТ (β = 0,49; р = 0,007) и уровень креатинина в сыворотке крови (β = 0,40; р = 0,007) [76].

С.J. Porter и соавт. (2007) [77] оценивали степень выраженности кальцификации коронарных и периферических сосудов и факторы риска данного процесса у 112 больных с 3–4-й степенью хронической болезни почек (СКФ – 36 ± 11 мл/мин). Кальциноз коронарных сосудов был отмечен у 76 % больных СД типа 2 и у 46,5 % больных без СД типа 2. Величина ИМТ оказалась независимым предиктором кальцификации сосудистой стенки. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные оценке влияния ожирения на сердечно-сосудистую систему у пациентов, страдающих заболеваниями почек. Уточнение влияния ожирения на сосудистую систему, в т. ч. в группах высокого риска, позволит оптимизировать терапевтические и профилактические стратегии, направленные на увеличение продолжительности активной жизни населения нашей страны.


Литература


1. Despres J-P., Lemieux I., Bergeron J. et al. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1039–1049.


2. Toto-Moukouo JJ., Achimastos A., Asmar RG. et al. Pulse wave velocity in patients with obesity and hypertension. Am Heart J 1986; 112: 136–140.


3. Wildman R., Mackey R., Bostom A. et al. Measures of obesity are associated with vascular stiffness in young and older adults. Hypertension 2003; 42: 468–473.


4. Wildman R., Farhat G., Patel A. et al. Weight change is associated with change in arterial stiffness among healthy young adults. Hypertension 2005; 45:187–192.


5. Orr J., Gentile C., Davy B. et al. Large artery stiffening with weight gain in humans. Role of visceral fat accumulation. Hypertension 2008;51:1519–1524.


6. Henry R.M., Kostense P.J., Spijkerman A.M. et al. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: The Hoorn Study. Circulation 2003; 107: 2089–2095.


7. Ferreira I., Snijder M.B., Twisk J.W.R., et al. Central fat mass versus peripheral fat and lean mass: opposite (adverse versus favorable) associations with arterial stiffness? The Amsterdam Growth and health longitudinal study. J Clin Endocrinol metab. 2004; 89: 2632–2639.


8. Resnick L., Militianu D., Cunnings A. et al. Direct magnetic resonance determination of aortic distensibility in essential hypertension: relation to age, abdominal visceral fat and in sity intracellular free magnesium. Hypertension 1997; 30: 654–659.


9. Sutton-Tyrrell K., Newman A., Simonsick E.M., et al. Aortic stiffness is associated with visceral adiposity in older adults enrolled in the study of health, aging and body composition. Hypertension 2001; 38:429–433.


10. Amar J., Ruidavets J.B., Chamontin B. et al. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in population-based study. J Hypertens 2001; 19: 381–387.


11. Kotsis V., Stabouli S., Papamichael C. et al. Impact of obesity in intima-media thickness of carotid arteries. Obesity 2006: 14: 1708–1715.


12. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушенийлипидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IVпересмотр). Рекомендации ВНОК, 2009.


13. McGrill H.C. Jr., McMahan C.A., Herderick E.E., et al. Obesity and atherosclerosis in young men. Circulation 2002: 105; 2712–2718.


14. Cassidy A.E., Bielak L.F., Zhou Y., et al. Progression of subclinical coronary atherosclerosis: does obesity make a difference? Circulation 2005: 111; 1877–1882.


15. Elkeles R.S., Fehert M.D., Flather M.D., et al. The association of coronary calcium score and conventional cardiovascular risk factors in type 2 diabetic subjects asymptomatic for coronary heart disease (The PREDICT Study). Diabet Med. 2004; 21 : 1129–1134.


16. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27000 paticipants from 52 countries: a case-control stidy. Lancet 2005; 366: 1640–1649.


17. Terry RB., Stefanick ML., Haskell WL. et al. Contributions of regional adipose tissue depots to plasma lipoprotein concentrations in overweight men and women: possible protective effects of thing fat. Metabolism 1991; 40: 733–740.


18. Okura T., Nakata Y., Yamabuki K. et al. Regional body composition changes exhibit opposing effects on coronary heart disease risk factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 923–929.


19. Garbriely I., Ma X., Yang X. et al. Removal of visceral fat prevents insulin resistance and glucose intolerance of aging: an adipokine-mediated process? Diabetes 2002; 51: 2951–2958.


20. Brochu M., Tchernof A., Turner A. et al. Is there a threshold of visceral fat loss that improves the metabolic profile in obese postmenopausal women? Metabolism 2003; 52: 599–604.


21. Morricone L., Donati C., Hassan T. et al. Relationship of visceral fat distribution to angiographically assessed coronary artery disease: results in subjects with or without diabetes or impaired glucose tolerance. Nutr Metab Cardiovasc Dis.2002; 12: 275–283.


22. Lear SA., Humphries KH., Kohli S. et al. Visceral adipose tissue, a potential risk factor for carotid atherosclerosis. Results of the Multicultural Community Health Assessment Trial (M-CHAT). Stroke 2007;38: 2422–2429.


23. De Michele M., Panico S., Iannuzzi A. et al. Association of obesity and central fat distribution with carotid artery wall thickening in middle-aged women. Srtoke 2002; 33: 2923–2928.


24. Tanko L.B., Bagger Y.Z., Alexandersen P. et al. Peripheral adiposity exhibits an independent dominant antiatherogenic effect in eldery women. Circulation 2003; 107: 1626–1631.


25. Safar M., Czernichow S., Blacher J. Obesity, arterial stiffness, cardiovascular risk. J Am Soc Nephrol. 2006: 17; S109–S111.


26. ter Maaten J.C., Bakker S.J., Serne E.H. et al. Insulin′s acute effects on glomerular filtration rate correlate with insulin sensitivity whereas insulin’s acute effects on proximal tubular sodium reabsorption correlate with salt sensitivity in normal subjects. Nephrol Dial Transplant. 1999: 14; 2357–2363.


27. Alvarez G.E., Beske S.D., Ballard T.P. et al. Sympathetic neural activation in visceral obesity. Circulation 2002; 106: 2533–2536.


28. Begum N., Song Y., Rienzie J. et al. Vascular smooth muscle cell growth and insulin regulation of mitogen-activated protein kinase in hypertension. Am J Physiol 1988; 275: C42–C49.


29. Feener E.P., King G.L. Vascular dysfunction in diabetes mellitus. Lancet 1997; 350 (Suppl 1): S9–S13.


30. Arcaro G., Gretti A., Balzano S., et al. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms. Circulations 2002; 105: 576–582.


31. Zierman S.J., Melenovsky V., Kass D.A. Mechanisms, pathophysiology and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 932–94.


32. Mathieu P., Poirier P., Pibarot P. et al. Visceral obesity: link among inflammation, hypertension and cardiovascular disease. Hypertension. 2009; 53: 577–584.


33. Pilz S., Scharnag H., Tiran B. et al. Free fatty acids are independently associated with all-cause and cardiovascular mortality in subjects with coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2542–2547.


34. Hufnagel B., Dworak M., Soufi M. et al., Unsaturated fatty acids isolated from human lipoproteins activate protein phosphatase type 2Cβ and induce apoptosis in endothelial cells. Atherosclerosis 2005; 180: 245–254.


35. Steinberg HO., Paradisi G., Hook G. et al. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilatation and nitric oxide production. Diabetes 2000; 49: 1231–1238.


36. Huang Z.H., Reardon C.A., Mazzone T. Endogenous apoE expression modulates adipocyte triglyceride content and turnover. Diabetes 2006; 55: 3394–3402.


37. Yu Y-H., Ginsberg H.N. Adipocyte signaling and lipid homeostasis: sequelae of insulin-resistant adipose tissue. Circ Res. 2005; 96: 1042–1052.


38. Ng T.W.K., Watts G.F., Farvid M.S, et al. Adipocytokines and VLDV metabolism: independent regulatory affects of adiponectin, insulin resistance and fat compartments on VLDL apolipoprotein B-100 kinetics? Diabetes 2005; 54: 795–802.


39. Yang R.Z., Lee M.J., Hu H. et al. Acute-phase serum amyloid A: an inflammatory adipokine and potential link between obesity and its metabolic complications. PLos Med 2006; 3: e287.


40. O′Brein K.D., Chait A. Serum amyloid A: the “other” inflomatory protein. Curr Atheroscler Rep. 2006; 8: 62–68.


41. Berg A.H., Scherer P. Adipose tissue, inflammation and cardiovascular disease. Circ. Res. 2005; 96: 939–949.


42. Rajala M.W., Qi Y., Patel H.R. et al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. Diabetes 2004; 53: 1671–1679.


43. Yannakoulia M., Yiannakouris N., Bluher S., et al. Body fat mass andmacronutrient intake in relation to circulating soluble leptin receptor, free leptin index, adiponectin and resistin concentrations in healthy humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1730–1736.


44. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant and diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4848–4856.


45. Reilly M.P., Lehrke M., Wolfe M.L., et al. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulations 2005; 111: 932–939.


46. Kunnary A., Ukkola O., Paivansalo M. et al. High plasma resistin level is associated with enchanced highly sensitivity C-reactive protein and leukocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2755–2760.


47. Verma S., Li S.H., Wang C.H. Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction. Circulations 2003; 108: 736–740.


48. Jung H.S., Park K.H., Cho Y.M., et al. Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2006; 69: 76 –85.


49. Xu W., Yu L., Zhou W. et al. Resistin increases lipid accumulation and CD36 expression in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 351: 376–382.


50. Silswal N., Singh AK., Aruna B., et al. Human resistin stimulates the proinflammatory cytokines TNF-α and IL-12 in macrophages by NFκβ-dependent pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 334: 1092–1101.


51. Singhal A., Farooqi IS., Cole TJ., et al. Influence of leptin on Arterial distensibility. Clinical Investigation and Reports A Novel Link Between Obesity and Cardiovascular Disease? Circulation. 2002;106:1919–1924.


52. Reilly M.P., Igbal N., Schutta M., et al. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3872–3878.


53. Bodary P.F., Gu S., Shen Y., et al. Recombinant leptin promotes atherosclerosis and thrombosis in apolipoprptein E-deficient mice. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 119–122.


54. Stephenson K., Tunstead J., Tsai A., et al. Neointimal formation after endovascular arterial injury is markedly attenuated in db/db mice. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 2027–2033.


55. Bouloumie A., Marumo T., Lafontan M. et al. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells. FASEB J. 1999; 13: 1231–1238.


56. Quehenberger P., Exner M., Sunder-Plassmann R., et al. Leptin induces endotelin-1 in endothelial cells in vitro. Circ. Res. 2002; 90: 711–718.


57. Fantuzzi G., Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis. Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996–1003.


58. Oda A., Taniguchi T., Yokoyama M. Leptin stimulates rat aortic smooth muscle cells proliferation and migration. Kobe J Med Sci. 2001; 47: 141–150.


59. Nacata M., Yada T., Soejima N. et al. Leptin promotes aggregation of human platelets via the long from of its receptor. Diabetes 1999; 48: 462–429.


60. Mangge H., Almer G., Haj-Yahya S. et al. Preatherosclerosis and adiponectin subfractions in obese adolescents. Obesity (2008) 16 12, 2578–2584.


61. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S., et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 85–89.


62. Maahs D.M., Ogden L.G., Kinney G.L., et al. Low plasma adiponectin levels predict progression of coronary artery calcification. Circulation 2005; 111: 747–753.


63. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappa β signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation 2005; 111: 747–753.


64. Motoshima H., Wu X., Mahadev K., Goldstein BJ. Adiponectin suppress proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 315: 264–271.


65. Wang Y., Lam KS., Xu JY., et al. Adiponectin inhibits cell proliferation by interacting with several growth factors in an oligomerization-dependent manner. J Biol Chem 2005; 280: 18341–18347.


66. Ouchi N., Kihara S., Arita T. et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumalation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001; 103: 1057–1063.


Об авторах / Для корреспонденции


Руденко Т.Е. – с.н.с. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, к.м.н.
E-mail: atatianaer@yandex.ru;
Кутырина И.М. – профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, в.н.с. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, д.м.н.
Тел. 8(499) 246-61-76


Похожие статьи


Бионика Медиа