В настоящее время распространенность ожирения в мире приобретает характер эпидемии, и в связи с этим оно становится мультидисциплинарной проблемой [1]. Ожирение часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ), атеросклерозом, сахарным диабетом (СД), нарушениями липидного обмена. Жировая ткань – эндокринный орган, активно влияющий на многие физиологические и патологические процессы [1]. Одним из механизмов, связанных с развитием сердечно-сосудистых осложнений при ожирении, может быть ремоделирование сосудистой системы. Развитие технического прогресса позволяет неинвазивно оценивать структуру и функции сосудистой стенки, характер распределения жировой ткани и расширяет возможности для исследования потенциальных механизмов, посредством которых избыток жировой ткани неблагоприятно воздействует на сосудистую систему.

Одними из первых влияние ожирения на эластические свойства сосудистой стенки показали J.J. Toto-Moukouo и соавт. (1986) [2]. При сравнении групп пациентов с длительно существующей АГ, имевших нормальную и избыточную массу тела, оказалось, что независимо от возраста пола и уровня артериального давления (АД), скорость пульсовой волны (СПВ) в сосудах верхних конечностей была значительно выше у пациентов с ожирением. У всех обследованных отмечены прямые корреляции между степенью выраженности ожирения и увеличением СПВ, независимые от показателей, характеризующих обмен липопротеидов. По мере снижения массы тела происходило снижение АД и улучшение сосудистой податливости.

Дальнейшие исследования подтвердили взаимосвязь между ожирением и развитием жесткости сосудов. В исследование R. Wildman и соавт. (2005) [4] были включены 186 человек в возрасте 20–40 лет и 177 – в возрасте 41–70 лет. Более высокие показатели веса, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), бедер (ОБ) и их соотношения (ОТ/ОБ) коррелировали с СПВ в аорте независимо от возраста, расы, пола, уровня систолического АД. Наличие ожирения являлось независимым предиктором усиления жесткости в аорте как у всех обследованных в целом, так и в каждой из их возрастных групп. При наличии ожирения (ИМТ > 30 кг/м2) уже в 20–30-летнем возрасте СПВ была на 47 см/с выше, чем у лиц с нормальной массой тела того же возраста, что свидетельствует о влиянии ожирения на сосудистую систему, заметном уже на ранних стадиях сосудистого ремоделирования [3]. При проспективном 2-летнем наблюдении за 152 молодыми здоровыми людьми 20–40 лет те же авторы выявили, что изначально более высокие показатели базального веса, ОТ, ИМТ и прибавки веса в год влияли на ежегодный прирост СПВ в аорте. Отмечена взаимосвязь СПВ с изменениями массы тела: при снижении массы тела более чем на 4,5 кг СПВ снижалась на 29,9 см/с, при прибавке массы тела более чем на 4,5 кг – увеличивалась на 18,2 см/с [4].

Самостоятельную роль ожирения в развитии сосудистых изменений J. Orr и соавт. (2008) [5] продемонстрировали в группе молодых (средний возраст – 23 ± 1 год) здоровых мужчин на фоне высококалорийной диеты, приводящей к повышению массы тела в среднем на 5 кг за 6–8 недель. По мере увеличения веса отмечено усиление жесткости сонных артерий на 13 ± 6 % и снижение их податливости на 21 ± 4 %. Более выраженные сосудистые изменения ассоциировались с наличием висцерального ожирения, определяемого по данным компьютерной томографии (КТ) и величине окружности талии. Таким образом, было установлено, что умеренная индуцированная высококалорийным пищевым рационом прибавка массы тела даже у здоровых лиц может приводить к увеличению жесткости артерий [5].

Темп глобальных изменений функции сосудов во многом определяется типом ожирения, наличием сопутствующих заболеваний и факторов риска, а также особенностями конкретного сосудистого бассейна. При СД типа 2 и метаболическом синдроме снижение эластичности сосудов наблюдается как в центральных, так и в периферических (особенно в бедренных) артериях. При АГ процесс ремоделирования затрагивает в основном аорту, коронарные и церебральные артерии, в то же время индексы эластичности периферических сосудов остаются малоизмененными [6]. I. Ferreira и соавт. (2004) [7] изучили связь между распределением жировой ткани и жесткостью крупных артерий у 336 здоровых человек, средний возраст которых составлял 36 лет. Центральный тип ожирения был ассоциирован с повышением жесткости сонных и бедренных артерий, тогда как при периферическом ожирении отмечена обратная корреляция с ригидностью нисходящего отдела аорты и плечевых артерий. Абдоминальное ожирение, определяемое при помощи КТ, оказалось четким предиктором жесткости аорты [8]. Избыточный вес, висцеральное ожирение и сама по себе величина ОТ – общепризнанные факторы риска нарастания артериальной жесткости у взрослых, в т. ч. пожилых, лиц [9, 10]. Таким образом, большинство исследований доказывает, что ожирение, особенно висцеральное, является самостоятельной детерминантой нарастания жесткости крупных артерий, предрасполагающее к развитию АГ и преждевременному “старению” сосудистой системы.

Исследования последних лет продемонстрировали непосредственное участие жировой ткани в формировании структурных изменений сосудистой стенки. Маркером доклинического поражения сосудов при атеросклерозе являются увеличение толщины комплекса интимы-медиа (ТИМ) и/или кальцификация сосудистой стенки [11]. Так, у 536 обследуемых, не имеющих стойкой АГ, оценивали связь ожирения с толщиной ТИМ общих сонных артерий (ОСА). В зависимости от значений ИМТ пациенты были разделены на четыре группы, сопоставимые по полу, возрасту и уровню АД: худые, с нормальной и избыточной массой тела, а также с ожирением. Были отмечены четкие корреляции между величинами ИМТ и ТИМ, величина которой достигала максимальных значений в группе, имевшей ожирение [12].

В исследовании Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study (PDAY) при изучении результатов аутопсии более 3000 человек, умерших в возрасте 15–34 лет от травм и иных вариантов насильственной смерти, выявлены признаки атеросклеротического поражения правой и левой передней нисходящей коронарных артерий. У молодых мужчин ИМТ прямо коррелировал с наличием жировых полосок и возвышающимися атеросклеротическими повреждениями в обеих коронарных артериях, тогда как толщина жирового слоя – только с изменениями в правой коронарной артерии. У молодых женщин связи ИМТ с коронарным атеросклерозом не отмечено, но по мере увеличения жирового слоя наблюдалась тенденция к более выраженному поражению сосудов сердца [13]. При оценке кальцификации венечных артерий у 443 обследуемых, не имевших симптомов поражения сосудов сердца, ожирение оказалось предиктором прогрессирования коронарного кальциноза [14]. У больных СД висцеральное ожирение также было ассоциировано с кальцификацией коронарных артерий [15].

В настоящее время не вызывает сомнений, что связь ожирения и риска сердечно-сосудистых осложнений зависит не только от количества жировой ткани, но и от характера ее распределения. Установлено, что даже при целевом ИМТ (18,5–24,9 кг/м2) увеличение окружности талии или отношения ОТ/ОБ ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [16]. Выявлены положительные корреляции отношения ОТ/ОБ с уровнем ТГ, маленькими плотными частицами липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); отрицательная корреляция была отмечена только с сывороточной концентрацией липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [17]. T. Okura и соавт. (2004) [18] продемонстрировали, что уменьшение количества висцеральной жировой ткани, достигнутое с помощью применения немедикаментозных методов лечения, способствует коррекции сердечно-сосудистых факторов риска, в то время как при уменьшении ее объема на конечностях наблюдается противоположный эффект [18]. Показано, что уменьшение количества висцерального жира у животных и человека ассоциировано с усилением чувствительности к инсулину, повышением уровня ЛПВП, снижением АД и уровня триглицеридов [19, 20]. Распределение жировой ткани оказывает влияние на темп поражения сосудистой стенки. По данным мультивариантного регрессионного анализа результатов коронарографии выявлено, что поражение коронарных артерий значимо коррелирует с наличием висцерального ожирения, диагностированного при КТ брюшной полости, тогда как связи между ИМТ и поражением коронарных артерий установить не удалось [21].

В Multicultural Community Health Assessment Trail (M-CHAT) у 794 здоровых мужчин и женщин (средний возраст – 46–47 лет), сопоставимых по этнической принадлежности и ИМТ, оценивали распространенность висцерального ожирения методом КТ, также целенаправленно выявляли атеросклеротическое поражение сонных артерий и наличие сердечно-сосудистых факторов риска. Увеличение ТИМ сонных артерий и распространенность атеросклеротических бляшек в них как у мужчин, так и у женщин значимо коррелировали с наличием висцерального ожирения. При дальнейшем введении в статистическую модель биохимических показателей (инсулин, глюкоза, гомоцистеин, АД, липиды), параметров ОТ и отношения ОТ/ОБ эта связь сохранялась только для мужчин, но не для женщин. Авторы заключают, что висцеральное абдоминальное ожирение независимо от общей распространенности жировой ткани представляет собой атерогенный фактор риска в первую очередь у мужчин [22]. Вместе с тем M. De Michele и соавт . (2002) показали, что ИМТ и отношение ОТ/ОБ являются независимыми предикторами увеличения ТИМ ОСА у 310 женщин в возрасте 30–69 лет [23]. В поперечном исследовании, включившем 1356 женщин в возрасте 60–85 лет, показано, что наличие периферического ожирения, напротив, сопряжено с уменьшением вероятности развития атеросклероза [24]. Можно предполагать защитную роль эстрогенов у женщин, проявляющуюся как в уменьшении риска развития атеросклероза, так и в определении характера локализации жировой ткани преимущественно в бедренно-ягодичных областях [22–25].

Обсуждается несколько механизмов повреждения стенки сосудов при ожирении. Повышенное высвобождение свободных жирных кислот из адипоцитов в портальную систему печени с накоплением их в печени, поджелудочной железе и скелетных мышцах приводит к развитию инсулинорезистентности, “сосудистые” последствия которой реализуются посредством гиперинсулинемии и гипергликемии. Воздействие гиперинсулинемии на сосудистую стенку реализуется через усиление реабсорбции натрия, стимуляцию симпатической нервной системы и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК); усиление синтеза коллагена компонентами сосудистой стенки, а также уменьшение вазодилататорного эффекта инсулина с развитием эндотелиальной дисфункции; все это в конечном итоге приводит к усилению жесткости сосудистой стенки [25–0]. Гипергликемия, сопровождающаяся повышенным образованием конечных продуктов гликирования стимулирует синтез коллагена, усиливает формирование поперечных связей между коллагеновыми фибриллами, приводит к гликированию протеинов в сосудистой стенке, тем самым снижая ее растяжимость [25, 31].

Еще одним эффектом повышенного высвобождения свободных жирных кислот при ожирении является усиление синтеза ЛПОНП, аполипопротеина В и триглицеридов в печени [32]. Кроме того, избыток свободных жирных кислот может ускорять процессы атерогенеза, в т. ч. посредством механизмов, напрямую не связанных с их влиянием на метаболизм липидов. В проспективном исследовании, включившем 3315 человек и продолжавшемся в среднем 5,3 года, уровень свободных жирных кислот оказался независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [33]. Избыток свободных жирных кислот в периферических тканях снижает их чувствительность к инсулину и ухудшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, а также играет роль в активации воспалительных процессов и индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток [32, 34, 35].

Ряд факторов, секретируемых самой жировой тканью (адипокинов), также может оказывать влияние на метаболизм липопротеидов, в частности на его клеточное звено. Выявлена связь между уровнем триглицеридов и усиленной экспрессией аполипопротеина Е (АпоЕ) [32, 36]; в формировании гипертриглицеридемии также обсуждается роль липопротеидов апоС1 и апоД [37]. Сывороточная концентрация адипонектина оказалась предиктором величины концентрации апоВ ЛПОНП у мужчин с ИМТ, составившим от 22 до 35 кг/м2 [38]. Сывороточный амилоид А (САА), являющийся аполипопротеином, продуцируется многими типами клеток, включая адипоциты. Уровень его экспрессии тесно коррелирует с ИМТ, а снижение повышенной массы тела приводит к значительному уменьшению уровня САА сыворотки крови [39]. При воспалении САА связывается с поверхностью ЛПВП, негативно влияя на их функцию [40]. Факторы некроза опухоли-α (ФНО-α), продуцируемые адипоцитами, также могут усугублять расстройства обмена липопротеидов [40].

Некоторые адипокины могут оказывать непосредственное влияние на процессы ремоделирования сосудистой стенки при ожирении. В эксперименте выявлено усиление экспрессии резистина жировыми клетками при инсулинорезистентности и ожирении [41]. Сходные данные были получены при СД и ожирении у людей, однако они были подтверждены не во всех исследованиях [42, 43]. В работе M.P. Reily и соавт. (2004) [44] выявлена положительная корреляция между плазменным уровнем резистина и наличием атеросклероза коронарных сосудов, определяемым по их кальцификации. В то же время A. Kunnaryи и соавт. (2006) [45] не удалось выявить наличия связи между уровнем резистина в сыворотке крови и ТИМ сонных артерий. Известно, что резистин оказывает влияние на продукцию молекул адгезии, провоспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1)) и медиаторов вазоконстрикции (эндотелин-1) эндотелиальными клетками, а также стимулирует миграцию ГМК сосудов [46, 47]. В макрофагах резистин усиливает экспрессию CD36, благоприятствует накоплению липидов, способствуя образованию пенистых клеток, и индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов, в т. ч. ФНО-α и интерлейкина-12 (ИЛ-12) [48, 49].

Другим возможным фактором, неблагоприятно воздействующим на сосудистую систему при ожирении, является гиперлептинемия. Концентрация лептина увеличивается экспоненциально с увеличением массы тела, возможно, как следствие резистентности к его эффектам этого продуцируемого адипоцитами гормона. В исследовании, выполненном в группе из 294 молодых здоровых людей, высокий уровень лептина сыворотки крови коррелировал со снижением артериальной податливости плечевых артерий независимо от суммарного количества жировой ткани в организме, величины АД, сывороточной концентрации С-реактивного белка, инсулина и ЛПНП [50]. Показано самостоятельное влияние гиперлептинемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. и на процесс кальцификации коронарных артерий: данное влияние сохранялось в т. ч. и у больных СД типа 2 [51]. Роль лептина в развитии атеросклероза подтверждается в эксперименте на мышах линии ob/ob, у которых не функционирует ген, ответственный за синтез лептина. Эти животные становятся тучными, но, несмотря на это, атеросклероз у них не развивается. У гетерозиготных носителей этой мутации вероятность возникновения атеросклероза возрастает [52].

В других исследованиях продемонстрирована роль лептина в образовании неоинтимы в ответ на повреждение сосуда [53]. Экспериментальные данные позволяют предполагать несколько механизмов влияния гиперлептинемии на поражение сосудистой стенки, во многом сходных с действием резистина. Лептин усиливает повреждение эндотелиоцитов перекисями и свободными кислородными радикалами, увеличивает продукцию этими клетками МСР-1 и эндотелина-1, потенцирует пролиферацию сосудистых ГМК и способствует стойкому повышению сосудистого тонуса [40, 54–56]. Лептин также усиливает агрегацию тромбоцитов и продукцию провоспалительных цитокинов [40, 56–58].

Адипонектин, тоже продуцируемый адипоцитами, циркулирует в виде трех олигомеров; при ожирении, особенно абдоминальном, его концентрация снижается. Отмечены обратные корреляции между величиной ТИМ сонных артерий и общим содержанием в сыворотке крови адипонектина, в т. ч. его высоко- и среднемолекулярных субфракций, у молодых людей с ожирением, кроме того, уменьшение доли высокомолекулярных фракций адипонектина у мужчин с поражением коронарных артерий [59–61]. Адипонектин в значительной степени противостоит эффектам других адипокинов, в частности резистина и лептина. Адипонектин уменьшает экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках путем ингибирования активации ядерного фактора транскрипции (NFκβ), уменьшает пролиферацию клеток и оксидативный стресс, стимулируя активность NO-синтетазы [62, 63]. Адипонектин уменьшает пролиферацию ГМК сосудов [64]. Адипонектин также снижает интенсивность накопления липидов и экспрессию скавенджер-рецепторов в макрофагах [65, 66]. Таким образом, можно утверждать наличие существенного антиатерогенного и противовоспалительного действия у адипонектина.

В ряде исследований показана связь ожирения с т. н. хроническим воспалительным состоянием, поскольку жировая ткань может экспрессировать ряд медиаторов воспаления [66, 67]. Увеличение уровня МСР-1 приводит к усилению связывания моноцитов/макрофагов с сосудистой стенкой [40, 56, 66]. Гиперпродукция ИЛ-6 обусловливает повышение содержания свободных жирных кислот в плазме крови и усиливает выработку С-реактивного белка печеночной тканью [40, 56, 66]. Повышение уровня в крови провоспалительных цитокинов способствует прогрессированию атеросклеротического поражения артериальной стенки, неизбежно сопровождающемуся нарастанием ее жесткости.

M.C. Volf и соавт. (2004) [67] описали 347 генов, связанных с ожирением, из которых 131 ген экспрессировался при периферическом и 216 – при висцеральном ожирении. По сравнению с подкожной жировой тканью висцеральные адипоциты обладают большей липолитической активностью, продуцируют более высокие уровни факторов, влияющих на сердечно-сосудистые заболевания и метаболические расстройства, включая ИЛ-6, ИЛ-8, МСР-1, эндотелиальный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1 (ПАИ-1), ФНО-α, резистин, ангиотензиноген [56, 68]. Для периферического ожирения характерна более высокая продукция лептина [56, 68].

Таким образом, в настоящее время идентифицировано несколько механизмов, посредством которых ожирение может обусловливать ремоделирование сосудистой системы, приводя к развитию сердечно-сосудистых осложнений. Адипокины могут действовать непосредственно на сосудистую стенку, стимулируя экспрессию генов и нарушая функцию эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, активируя моноциты и макрофаги, а также провоцируя или усугубляя расстройства метаболизма липопротеидов, системы свертывания крови с одновременной гиперпродукцией факторов воспаления.

Представляет интерес влияние ожирения на сосудистую систему и у пациентов с нарушением функции почек. Среди факторов, ассоциированных с увеличением ТИМ ОСА в течение года у больных, находящихся на перитонеальном диализе, наряду с сывороточной концентрацией кальция, ИЛ-6, TNF-α и С-реактивного белка имели значение также и более высокие исходные показатели ИМТ [69]. При изучении взаимосвязи между висцеральным ожирением, метаболическими нарушениями и атеросклеротическим поражением сонных артерий у 77 больных, получавших лечение хроническим гемодиализом (ГД), с помощью КТ были выделены группы больных с незначительным, умеренным и выраженным ожирением. У последних были выявлены самые высокие сывороточные уровни инсулина, триглицеридов со снижением концентрации в сыворотке крови ЛПВ, а также значительное увеличение ТИМ сонных артерий, распространенности в них атеросклеротических бляшек и жесткости артериальной стенки [70].

У больных, получающую терапию хроническим ГД, создаются дополнительные условия для нарушений липидного и углеводного обмена. Неоднократное применение гепарина во время сеанса ГД изменяет активность лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы, что способствует возникновению нарушений обмена липопротеидов [71]. Накопление уремических токсинов, метаболический ацидоз и снижение клиренса инсулина приводят к развитию инсулинорезистентности у этих больных [71].

В ряде исследований было изучено влияние ожирения на функционирование артериовенозной фистулы у больных, находившихся на программном ГД. Так, в проспективном 3-летнем исследовании [72] было сопоставлено состояние сосудистого доступа у 450 больных без ожирения (ИМТ < 30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), получавших диализную терапию. Первичная недостаточность фистулы (невозможность ее использования для диализа из-за технических недостатков, ранних тромбозов, “недостаточного созревания”) была одинаковой в обеих группах. Вместе с тем именно у пациентов с ожирением вторичная выживаемость артериовенозной фистулы оказалась хуже: в течение первого года диализа у пациентов с ожирением она составляла 68 %, с нормальной массой тела – 92 %; различия стали еще более заметными по мере увеличения продолжительности наблюдения. В ряде исследований (HEMO Study, DOPPS study) подтверждено негативное влияние ожирения на функционирование артериовенозной фистулы [73–75]. Среди возможных причин снижения выживаемости фистулы при ожирении обсуждается развитие ускоренной гиперплазии миоинтимы, приводящее к раннему возникновению ее стенозов с последующим развитием тромбоза. Сообщается о патогенетической роли гиперинсулинемии и маркеров воспаления (ИЛ-6, С-реактивный белок) в ускоренном развитии гиперплазии миоинтимы сосудистого анастомоза [72, 75].

Целью нашего исследования являлась оценка распространенности и факторов риска развития атеросклероза у больных на додиализной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). В исследование были включены 165 больных ХПН в возрасте 46 ± 15 лет, средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта–Гоулта, составляла 37,2 (35,0–40,8) мл/мин. У 37 больных с помощью ультразвуковой допплерографии оценивали структуру и функцию общих сонных и бедренных артерий. У всех больных основными факторами риска развития атеросклероза являлись возраст, ИМТ, АГ, а также нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Доклиническое атеросклеротическое поражение магистральных сосудов было ассоциировано с возрастом, мужским полом, ожирением, гиперхолестеринемией, систолическим и пульсовым АД. При многофакторном линейном регрессионном анализе независимыми факторами увеличения ТИМ сонных артерий были ИМТ (β = 0,44; р = 0,008) и СКФ (β = -0,49; р = 0,008), для бедренных – также ИМТ (β = 0,49; р = 0,007) и уровень креатинина в сыворотке крови (β = 0,40; р = 0,007) [76].

С.J. Porter и соавт. (2007) [77] оценивали степень выраженности кальцификации коронарных и периферических сосудов и факторы риска данного процесса у 112 больных с 3–4-й степенью хронической болезни почек (СКФ – 36 ± 11 мл/мин). Кальциноз коронарных сосудов был отмечен у 76 % больных СД типа 2 и у 46,5 % больных без СД типа 2. Величина ИМТ оказалась независимым предиктором кальцификации сосудистой стенки. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные оценке влияния ожирения на сердечно-сосудистую систему у пациентов, страдающих заболеваниями почек. Уточнение влияния ожирения на сосудистую систему, в т. ч. в группах высокого риска, позволит оптимизировать терапевтические и профилактические стратегии, направленные на увеличение продолжительности активной жизни населения нашей страны.