English
Введение
Хроническую сердечную недостаточность (ХСН) характеризуют высокая распространенность, а также высокий уровень инвалидизации и смертности [3]. Около 70 % мужчин и 63 % женщин с диагнозом ХСН умирают в течение нескольких лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем до половины всех смертельных исходов приходится уже на первый год болезни [1]. Несмотря на внедрение новых методов лечения, ежегодная смертность больных с ХСН остается высокой. При I функциональном классе (ФК) она составляет 10 %, при II – около 20 %, при III – около 40 % и при IV ФК достигает 66 % [4]. При ХСН наблюдается системное поражение внутренних органов. С учетом результатов объединенного мета-анализа 8 клинических исследований, в которые суммарно были включены 18 634 пациента, частота ухудшения функции почек при ХСН достигает 25 %, сопровождаясь увеличением повторной госпитализации на 30, смертности на 67 % [5]. В связи с этим особое значение приобретает разработка способов прогнозирования течения ХСН при нарушении функционального состояния почек.
Целью исследования явилось выявление прогностических факторов неблагоприятного течения ХСН при развитии почечной дисфункции.
Материал и методы
Были обследованы 600 пациентов с ХСН, из них 337 (56,2 %) мужчин и 263 (43,8 %) женщин. Возраст больных колебался от 30 до 92 лет и в среднем составлял 62,6 ± 0,5 лет; большинство обследованных были в возрасте от 50 до 70 лет. Для оценки степени тяжести и стадии ХСН были использованы Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2006). Среди больных 226 (34,8 %), включенных в исследование, имели ХСН I и II (ФК), 374 (65,2 %) ХСН III и IV ФК. Причинами развития ХСН у больных явились артериальная гипертензия (n = 600, 100 %) и ишемическая болезнь сердца (n = 489, 81,5 %). У больных ХСН изучены распространенность и стадия хронической болезни почек (ХБП), распределение величин скорости клубочковой фильтрации (СКФ), креатинина и мочевины крови; проведен анализ встречаемости аномалий мочевого осадка, макрогематурии, олигурии, никтурии и определена их значимость для прогрессирования ХСН.
Для оценки значимости параметров почечной дисфункции в прогнозировании течения ХСН использован метод, основанный на теории распознавания образов с вероятностным подходом. При вероятностном подходе были применены алгоритмы, основанные на формуле Байеса (теорема об обратной вероятности, или теорема гипотез) и методе последовательного статистического анализа Вальда. Для оптимизации альтернативной диагностики нами использована методика неоднородной последовательной процедуры (НПП), разработанная А.А. Генкиным и Е.В. Гублером (1964) для применения в биологии и медицине [2]. Метод НПП позволяет определять диагностическую ценность признаков путем вычисления диагностических коэффициентов и информативности. Разработка дифференциально-диагностических таблиц включила три этапа: первый – исследование вероятности признака при благоприятном и неблагоприятном течении ХСН, вычисление диагностических коэффициентов и определение информативности каждого признака. Второй этап – составление диагностических таблиц, в которые включали только признаки, имевшие высокую информативность (более или равной 0,5) с расхождением по признаку при сравниваемых состояниях не менее 10 %. Третий этап – выбор диагностических порогов (суммы диагностических коэффициентов), позволивших принять правильное диагностическое решение.
В соответствии с методом А. Вальда вычисление диагностических коэффициентов (ДК) каждого из признаков проводилось по формуле:
ДК = 10 × lgP1/P2, где ДК – диагностический коэффициент; Р1 – относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы; Р2 – относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы.
Информативность каждого из диагностических коэффициентов рассчитывалась по формуле Кульбака:
J = 0,5 × ДК × (P1 – P2), где J – информативность диагностического коэффициента; ДК – диагностический коэффициент; Р1 – относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы; Р2 – относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы.
Оценка чувствительности, специфичности и прогностической значимости выявления каждого признака для прогнозирования течения ХСН проведена на основании составленной матрицы решения (табл. 1) и соответствующих формул.
Чувствительность (Se) – вероятность выявления неблагоприятного течения ХСН при выявлении признака, определялась как
Se = a/(a+c) × 100 %. Специфичность (Sp) – вероятность отсутствия признака у здоровых лиц, определялась как Sp = d/(b+d) × 100 %.
Прогностическая значимость выявления признака (PV+) для определения течения ХСН рассчитывалась по формуле: PV+ = a/(a+b).
Результаты исследования были обработаны с помощью компьютерной программы Statistica 7.0.
Результаты
У всех 600 больных ХСН выявлена ХБП 1–4-й стадий: первая стадия – у 20 (3,3 %) больных, вторая – у 132 (22 %), третья – у 462 (77 %) и четвертая стадия ХБП – у 5 (0,8 %) человек. Пятая стадия ХБП не встречалась. В целом по группе обследованных больных величина СКФ колебалась от 17,7 до 141,1 мл/мин/1,73 м2. У подавляющего большинства пациентов наблюдалось снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 (559 человек, 93,2 %). У 41 (6,8 %) пациента СКФ составила > 90 мл/мин/1,73 м2, при этом, тем не менее, отмечены проявления поражения почек в виде олигурии, никтурии или протеинурии, в связи с чем эти пациенты были отнесены к группе, имеющей ХБП. В среднем по этой группе СКФ составила 63,3±2,7 мл/мин/1,73 м2. Стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 44,5 % больных с ХСН (n = 267). Протеинурия была выявлена у 14,2 % (n = 85), эритроцитурия – у 22,0 % (n = 132), лейкоцитурия – у 7,8 % (n = 47) пациентов. Макрогематурия наблюдалась у 11,5 % (n = 69), олигурия – у 28,2 % (n = 169) и никтурия – у 64,7 % (n = 388) больных ХСН. Гиперкреатининемия, повышение сывороточной концентрации мочевины и мочевой кислоты наблюдались у 25,5; 28,0; и 12,0 % соответственно.
На следующем этапе были отобраны предположительно информативные признаки почечной дисфункции у больных ХСН для определения прогноза заболевания. Согласно законам формальной логики и теории распознавания образов, к подобным признакам относятся наиболее часто встречающиеся среди лиц с неблагоприятным течением ХСН и наиболее редко – у больных с благоприятным течением основного заболевания и наоборот. Исходя из практических соображений, более важным для клинициста представляется выявление профиля больных, у которых прогнозируется неблагоприятное течение заболевания. Применяя подобный подход, врач фактически воспроизводит привычную ему процедуру индивидуальный риск–стратификации больного ХСН. В соответствии с использованной методологией модель представляет собой набор отобранных признаков – т. н. диагностическую таблицу (табл. 2) с соответствующими диагностическими коэффициентами. Диагностический коэффициент – это количественная мера информативности каждого анализируемого признака, влияющая на формирование заключения для отнесения больного в одну из альтернативных групп: с благоприятным или неблагоприятным течением ХСН. Диагностический коэффициент выражается в виде баллов с положительным или отрицательным знаком. Каждый выявленный у конкретного больного информативный признак должен увеличивать (в случае положительного ДК) или уменьшать (в случае отрицательного знака ДК) вероятность безошибочного прогноза и приближать врача к альтернативному заключению о прогнозе течения ХСН у больного и определению роли нарушений почечной функции в “утяжелении” пациента. Для формирования диагностической таблицы с соответствующими ДК, согласно методологии, требовалось провести ряд специфических расчетов. Ход вычислений ДК при составлении диагностических таблиц в детализированном виде приведен в табл. 2.
В первой колонке табл. 2 представлен перечень признаков, использованных для составления диагностической таблицы, вторая и третья колонки представляют частоту встречаемости признака среди больных, соответственно, с благоприятным и неблагоприятным течением ХСН, в пятой колонке указывается значение диагностического коэффициента. ДК представляется с отрицательным (в случае если признак не характерен для больных с неблагоприятным течением ХСН) или положительным знаком (в случае если признак способствует выявлению неблагоприятного течения ХСН).
Из представленных в табл. 2 признаков был выбран профиль факторов, диагностический коэффициент которых обладает информативностью, т. е. имеет значение, равное или большее 0,5. К ним можно отнести наличие 3-й стадии ХБП; эритроцитурия – более 2 × 106/л, макрогематурия, олигурия, никтурия, микроальбуминурия, уровень мочевины крови > 6 ммоль/л, уровень креатинина крови > 90 мкмоль/л, уровень мочевой кислоты в крови > 400 мкмоль/л. Диагностические коэффициенты в случае как присутствия признака, так и его отсутствия с характеристикой информативности, расхождения встречаемости признака в двух крайних выражениях отражены в табл. 3.
Сумма диагностических коэффициентов, на основании которой выносится заключение о прогрессировании ХСН, равна +48,78, а сумма диагностических коэффициентов, характерная для принятия решения о стабильном течении ХСН, -23,43. На практике при обследовании пациента проверяют наличие указанных в таблице признаков, после чего вычисляют алгебраическую сумму ДК (баллов) этих признаков. При пороговой величине ДК = +15 и более прогнозируется неблагоприятное течение ХСН. При значениях ДК = -8 и менее (т. е. в случаях, когда число выявленных факторов риска неблагоприятного исхода минимальное или отсутствует) делается заключение о стабильном течении ХСН. Область промежуточных значений данной моделью не распознается – иными словами, в этих ситуациях требуется дополнительное обследование пациента для уточнения его состояния. Пороговая абсолютная величина суммарного ДК, равная -8 и +15, рекомендована использованным методом для уровня заключений с вероятностью безошибочного прогноза с р < 0,05. К преимуществам этого метода относится его простота и логическое соответствие к врачебному мышлению.
Величины чувствительности, специфичности и прогностической значимости признаков для прогнозирования течения ХСН на фоне почечной дисфункции отражены в табл. 4.
Как видно из табл. 4, наиболее чувствительными признаками для определения течения ХСН у больных явились наличие МАУ (Se = 0,87), никтурии (Se = 0,8) и 3-й стадии ХБП (Se = 0,8). Наиболее специфичными признаками были макрогематурия (Sp = 0,98), повышение мочевой кислоты в крови (Sp = 0,98), эритроцитурия более 2 × 106/л (Sp = 0,92), повышение креатинина крови (Sp = 0,91), мочевины крови (Sp = 0,89).
Таким образом, прогностически значимыми для определения неблагоприятного течения ХСН оказались наличие 3-й стадии ХБП (ДК = 3,1), эритроцитурия более 2 × 106/л (ДК = 5,56), макрогематурия (ДК = 8,88), олигурия (ДК = 4,65), никтурия (ДК = 3,01), микроальбуминурия (ДК = 3,31), повышенный уровень мочевины крови более 6 ммоль/л (ДК = 5,39), повышение уровня креатинина крови более 90 мкмоль/л (ДК = 5,8), урикемии более 400 мкмоль/л (ДК = 9,08). Наиболее чувствительными факторами для прогнозирования неблагоприятного течения ХСН, осложнившейся развитием почечной дисфункции, были наличие микроальбуминурии (Se = 0,87), никтурии (Se = 0,8) и 3-й стадии ХБП (Se = 0,8).
