English
Введение
Состояние функции почек всегда находилось в центре внимания при изучении патогенеза и лечении артериальной гипертензии (АГ): признавая важную роль почечного фактора в регуляции АД, нельзя также отрицать того, что именно почки представляют собой один из ключевых органов-мишеней при его стойком повышении. Общепризнанно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в возникновении АГ и выступает в качестве непременного участника кардиоренального континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска и завершая терминальной стадией хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической болезни почек (ХБП). Терминальная ХБП является показанием к проведению аллотрансплантации почки. Выживаемость реципиентов почечного трансплантата через год после вмешательства составляет 80 %, в дальнейшем прогрессивно снижаясь и к 10-летнему рубежу составляя не более 50 %. Основной причиной прекращения функции трансплантированных почек в настоящее время считается хроническое отторжение трансплантата (ХОТ), клинически проявляющееся в первую очередь постоянным снижением фильтрационной функции почек, приводящим к терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), тогда когда другие ее возможные причины отсутствуют [1–4].
В качестве наиболее характерных признаков хронической транспланционной нефропатии (ХТН) рассматривают протеинурию и АГ. Неоднократно продемонстрировано, что АГ встречается у 60–75 % реципиентов почечного трансплантата, при этом частота ее становится еще выше при развитии у этих больных ХТН, достигая 95 %. В целом кроме ХОТ в качестве вероятных причин АГ у пациентов с трансплантированной почкой необходимо также учитывать последствия уменьшения количества действующих нефронов, стеноз артерии почечного транстплантата, нежелательные явления, сопряженные с применением глюкокортикостероидов и ингибиторов кальцинейрина, в первую очередь циклоспорина А (ЦсА), а также прессорный эффект собственных почек реципиента. Тем не менее при подавляющем большинстве названных ситуаций повышение АД можно считать отражением гиперактивации РААС в целом или отдельных ее компонентов, например ренина с последующими составляющими прессорного их действия, в частности заметной ретенцией натрия. Взаимосвязь АГ с ХОТ не вызывает сомнений, более того, четко показано, что стойкое повышение АД ассоциировано со снижением выживаемости почечного аллотрансплантата: продолжительность периода его функции удается существенно увеличить при достижении контроля АД с помощью антигипертензивной терапии [4–6].
Результаты отечественных клинических исследований свидетельствуют о том, что в процессе 5-летнего наблюдения за реципиентами почечного трансплантата ХОТ диагностировалась у 30 % из них, но частота ее в группе, имевшей АГ, достигала 65 %. Более того, у 83 % формирование АГ предшествовало дебюту очевидных клинико-лабораторных признаков ХОТ, что позволило рассматривать ее в качестве одного из предикторов поражения трансплантационной нефропатии [2–7].
Наряду с АГ характерным проявлением ХОТ является протеинурия. Установлена четкая корреляция между повышением мочевой экскреции белка и выраженностью ХОТ. У реципиентов почечного трансплантата, не имеющих ХОТ, активность РААС, как правило, остается на стабильном, близком к “физиологическому” уровне, а наличие протеинурии отмечается только у 5 % из них. Вместе с тем персистирующее повышение экскреции белка с мочой имеет место у 20–50 % реципиентов почечного трансплантата тогда, когда в последующем развивается его хроническое отторжение. В целом именно протеинурия, а также ранее названная АГ могут претендовать на роль одного из наиболее значимых факторов риска ХОТ [8, 9].
Среди компонентов РААС, определяющих формирование и прогрессирование ХОТ, в настоящее время наиболее подробно изучена роль ангиотензина II. Ангиотензин II, у человека выполняющий роль основного эффектора РААС, продуцируется системно и экспрессируется локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. Свое действие ангиотензин II реализует через рецепторы первого (AT1) и второго (АТ2) типов, последствия стимуляции которых, как известно, принципиально различаются. Активация AT1-рецепторов приводит к вазоконстрикции, стимуляции роста и активации пролиферации фибробластов и сосудистых гладкомышечных клеток. Через АТ2-рецепторы ангиотензин II инициирует вазодилатацию, тормозит гипертрофию и пролиферацию клеток-мишеней. Подавляющее большинство ткань-деструктивных и фиброгенных эффектов ангиотензина II опосредовано через AT1-рецепторы. При ХБП уже на ранних ее стадиях, тем более при стойком снижении скорости фильтрационной функции почек и у реципиентов почечного трансплантата, продукция ангиотензина II и интенсивность его взаимодействия с тканевыми, в частности почечными, AT1-рецепторами существенно возрастают. Следствием этого является увеличение локально-почечной экспрессии фиброгенных хемокинов, которое, как и глобальное расстройство внутрипочечной гемодинамики, определяет развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, механизмы которого принципиально едины при большинстве хронических нефропатий, в т. ч. при ХОТ [10, 11].
Нормализацию АД и максимально достижимое снижение протеинурии считают основой нефропротективной стратегии, сохраняющей свое значение и у реципиентов почечного трансплантата, а наиболее эффективным подходом к ее реализации является фармакологическая блокада РААС. В целом применение лекарственных препаратов, блокирующих РААС, с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза пациентов, страдающих ХБП различного происхождения, имеет не меньшее значение, чем собственно снижение АД [12–14].
Чаще всего среди блокаторов РААС в реальной клинической практике используют ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы АТ1-рецепторов (БРА), антагонисты альдостерона, а также сравнительно недавно ставшие доступными прямые ингибиторы ренина (ПИР). Выраженный нефропротективный эффект ИАПФ доказан в ходе многочисленных клинических исследований при хронических прогрессирующих нефропатиях с протеинурией, в т. ч. диабетической (AASK, ABCD, AIPRI, ESPIRAL, EUCLID, HOPE, PUTS), и не связанных с сахарным диабетом типа 1 и 2 (PREVEND IT, REIN, WANNTT). Способность данных классов антигипертензивных препаратов тормозить прогрессирование ХПН и предупреждать или по крайней мере отдалять ее необратимую (терминальную) стадию гипотензивных препаратов во многом связана с устранением тканевых эффектов РААС; снижением интенсивности экспрессии почечной тканью медиаторов фиброгенеза, пролиферации мезангиоцитов и фибробластов, накопления экстрацеллюлярного матрикса, тромбогенеза и активации процессов свободнорадикального окисления. Общепризнанно, что по своему нефропротективному потенциалу БРА сопоставимы с ИАПФ. В последнее десятилетие было завершено несколько крупных рандомизированных клинических исследований, убедительно показавших способность блокаторов рецепторов ангиотензина II замедлять прогрессирование почечной недостаточности как при монотерапии (IRMA2, IDNT, MARVAL, RENAAL) так и в сочетании с ИАПФ (CALM, COOPERATE). Значение БРА в предупреждении прогрессирования ХОТ связывают в т. ч. с их способностью предупреждать нарастание гематокрита, нередко наблюдающееся после трансплантации почки [14–18]. Вместе с тем при ХОТ практически не сопоставляли влияние ИАПФ и БРА на АД и протеинурию; целенаправленно не исследованы и нефропротективные возможности их комбинации. Оценка эффективности ИАПФ эналаприла, БРА валсартана, примененных в режиме монотерапии и в комбинации у реципиентов почечного трансплантата, имеющих АГ, стала целью настоящего исследования.
Материал и методы
В открытом нерандомизированном клиническом исследовании, проведенном на базе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, была оценена эффективность, безопасность и переносимость блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с АГ.
В исследование были включены 96 реципиентов почечного трансплантата, которым аллогенная трансплантация почки была выполнена с 2000-го по январь 2006 г. в возрасте от 40 до 70 лет, имевших на момент скрининга систолическое АД > 159 мм рт. ст., диастолическое АД > 89 мм рт. ст., уровень альбуминурии в границах микроальбуминурии (МАУ – 20–200 мг/сут). Больные были разделены на три группы, существенно не отличавшиеся по течению и тяжести АГ, не имевшие признаков острого отторжения почечного трансплантата: 1-я группа включила 32 пациента, получавших валсартан в дозе 160 мг в сутки; 2-я – 36 больных, получавших эналаприл в дозе 20 мг в сутки; 3-я – 28 больных, получавших валсартан в дозе 80 мг и эналаприл в дозе 10 мг в сутки. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
У всех больных до начала терапии и через 16 недель от ее начала оценивались динамика АД, уровень микроальбуминурии (МАУ), уровень креатинина плазмы крови. Радиоимунным методом определяли активность ренина плазмы (АРП) и концентрацию альдостерона в плазме крови. Качественное определение уровня МАУ проведено с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбуминурии Микраль-тест, “Roche Diagnostics GMBH” (ФРГ). Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценивать содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л. Количественное определение МАУ в ночной порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа. Границы измерения для данного метода составляют 5–200 мг/л альбумина. Названный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Британия).
Обработка полученных результатов осуществлена с помощью комплекса общепринятых статистических методов. Достоверными считались различия при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
У реципиентов почечного трансплантата как эналаприл, так и валсартан продемонстрировано существенное антигипертензивное действие, подтвержденное при анализе результатов выполненного в динамике суточного мониторирования АД. Так, в группе пациентов, получавших 160 мг валсартана через 16 недель монотерапии, было отмечено снижение систолического АД на 18,2 ± 1,6 мм рт. ст. (р < 0,01); снижение диастолического АД через 16 недель – на 12,4 ± 1,1 мм рт. ст. (р < 0,05). В группе пациентов, получавших 20 мг эналаприла, через 16 недель монотерапии было отмечено снижение систолического АД на 15,8 ± 1,2 мм рт. ст. (р < 0,05); диастолическое АД через 16 недель снизилось на 9,7 ± 0,7 мм рт. ст. (р < 0,05). В группе пациентов, получавщих 80 мг валсартана и 10 мг эналаприла, через 16 недель монотерапии было отмечено снижение систолического АД на 18,3 ± 1,5 мм рт. ст. (р < 0,05); снижение диастолического АД через 16 недель – 11,2 ± 1,1 мм рт. ст. (р < 0,05).
Валсартан, эналаприл и их комбинация оказывали достоверное влияние на альбуминурию у пациентов с трансплатированной почкой, имевших АГ (табл. 2). Качественным методом оценивались количество и доля пациентов (%), у которых отмечено снижение выраженности МАУ через 16 недель терапии, а количественный метод показывал динамику уровня МАУ в группах. С учетом трех зон чувствительности тест-полосок (цветовая индикация – более 20 мг/л, более 50 мг/л и более 100 мг/л) были получены следующие результаты: в группе пациентов, которые получали валсартан 80 мг/сут и эналаприл 10 мг/сут, отмечено снижение МАУ у 19 (68 %) больных ; в группе пациентов, получавщих валсартан 160 мг/сут, МАУ снизилось у 28 (79 %) больных , а в группе пациентов, получавших 20 мг/сут эналаприла, через 16 недель МАУ снизилось у 20 (63 %) больных. Количественно по группам снижение уровня альбуминурии составило 22 % в группе комбинированной терапии, 24 % – в группе получавших монотерапию валсартаном и 19 % в группе получавших монотерапию эналаприлом.
У представителей первой группы, получавших монотерапию валсартаном 160 мг/сут, активность ренина плазмы крови увеличилась на 46,0 ± 7,1 %, однако прирост ее был статистически недостоверным (р > 0,05), при этом содержание альдостерона в плазме крови снизилось на 21,4 ± 1,8% (р < 0,05). Уровень активности ренина в группе пациентов, получавших эналаприл 20 мг, увеличился на 39,0 ± 3,2 %, а уровень альдостерона в плазме крови снизился на 16,9 ± 1,4 % (р < 0,05). Плазменная активность ренина в группе пациентов, получавших комбинацию валсартана и эналаприла, увеличилась на 52,0 ± 4,5 %, а уровень альдостерона в плазме крови снизился на 19,1 ± 1,6 % (р < 0,05).
Безопасность и переносимость валсартана и эналаприла, а также комбинации этих препаратов оценивались клинически и по результатам анализа заполнения опросников. Все пациенты положительно оценивали переносимость терапии валсартаном. Частота возникновения несущественных нежелательных явлений (слабость, головная боль, потливость, кашель, диспепсия) не превышала 2 %; все они не требовали отмены или снижения дозы препарата. Серьезных нежелательных явлений во всех трех группах больных зарегистрировано не было.
Описанные выше результаты настоящего исследования сопоставимы с данными исследований, проведенных ранее, но у больных реципиентов почечного трансплантата с АГ подобное сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости применения БРА ангиотензина II валсартана и ИАПФ эналаприла проводилось впервые. Можно констатировать, что применение БРА валсартана и ИАПФ эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с АГ позволяет надежно контролировать активность РААС. БРА позволяют добиваться сопоставимого с ИАПФ снижения АД и альбуминурии, в связи с чем их можно рассматривать в качестве первоочередных средств нефропротекции, оправданных и у реципиентов почечного трансплантата. Дополнительными аргументами в пользу применения БРА можно считать их заметно лучшую по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, в частности ИАПФ, переносимость. Ориентируясь на результаты нашего исследования, комбинация ИАПФ и БРА в дозах, уменьшенных в два раза, по эффективности и переносимости не уступает монотерапии каждым из этих препаратов у реципиентов почечного трансплантата с АГ. Тем не менее формулированию четких рекомендаций по применению данной комбинации у пациентов, перенесших трансплантацию почки, очевидно, должны предшествовать специально планируемые контролируемые клинические исследования. В целом применение ИАПФ и/или БРА следует рассматривать как долгосрочный компонент долгосрочного ведения реципиентов почечного трансплантата, позволяющий рассчитывать на снижение темпа развития и прогрессирования ХОТ за счет уменьшения ее выраженности его ключевых факторов – АГ и не в меньшей степени протеинурии.
