Анемия является частым осложнением хронической болезни почек (ХБП), что связано с утратой почками способности секретировать достаточное для стимуляции кроветворения количество эритропоэтина. Она может развиваться у больных ХБП еще задолго до терминальной стадии и затем становиться более выраженной по мере прогрессирования почечной недостаточности. По данным исследования PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insuffiency) [1], частота анемии при ХБП в целом составляет 47 %: среди пациентов с ХБП I стадии – 26,7 %, среди пациентов с ХБП V стадии – 75,5 %. К моменту начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) примерно у двух третей пациентов выявляется уровень гематокрита (Hct) ниже 30 % [2]. У больных СД, особенно при наличии микроальбуминурии (МАУ)/протеинурии, анемия развивается при более высоких значениях клубочковой фильтрации (СКФ): у мужчин – 90, у женщин – 70 мл/мин/1,73 м², при этом отмечается обратная зависимость между выраженностью анемии и величиной МА, а также протеинурии. У 20 % больных диабетической нефропатией (ДН) при переходе ХБП в III стадию отмечают выраженную анемию [3]. В России, согласно регистру Российского диализного общества, не более трети больных, поступивших на регулярный гемодиализ (ГД), имели нормальную концентрацию гемоглобина (Hb) [4].

ВЛИЯНИЕ АНЕМИИ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХБП

В условиях анемии недостаточное снабжение кислородом тканей ведет к снижению перфузионного коронарного резерва и перераспределению внутрисердечного кровотока с уменьшением субэндокардиального и увеличением субперикардиального кровоснабжения. При наличии коронарного стеноза даже умеренная анемия манифестирует ишемией миокарда. Анемически-гипоксическая вазодилатация повышает активность симпатической нервной системы, вызывая тахикардию и увеличение венозного возврата с повышением сердечного выброса. Последнему способствует и хроническая гипергидратация, свойственная больным ХБП III–V стадий. Формирующийся гиперкинетический тип кровообращения и ремоделирование миокарда индуцируют развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), частота которой коррелирует со степенью анемии [5–10]. Более чем у половины больных с преддиализными стадиями ХБП обнаруживается ГЛЖ с положительной корреляцией между индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и систолическим, диастолическим, а также пульсовым АД; при этом удается констатировать отрицательную зависимость между ИММЛЖ и уровнем Hb [9]. Перед поступлением на ЗПТ ГЛЖ наблюдается у 74 % больных. У 75–80 % больных с терминальной стадией ХБП развивается дилатационная кардиомиопатия с высоким риском хронической сердечной недостаточности (ХСН), острого коронарного синдрома, нарушений ритма сердца. При выраженной ГЛЖ смертность увеличивается в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда (ОИМ) – в 3–6 раз [7]. Снижение Hb на 1 г/дл ассоциировано с повышением сердечно-сосудистой смертности на 18–25 % [11–12]. Из приведенных результатов очевидна актуальность проблемы коррекции анемии, обусловленной ХБП. При длительном наблюдении за больными ХБП установлено, что чем ниже исходный уровень Hb, тем выше оказывается риск развития терминальной уремии [13]. Важную роль играет экспрессия индуцируемого гипоксией фактора (HIF1-α), вызывающего тубулярную продукцию цитокинов, фиброгенных факторов роста, VEGF, HO-1, металлопротеиназ (MMП-1), активирующего РААС и симпатическую нервную систему почек [14, 15]. Анемия повышает риск прогрессирования ХБП: каждое снижение Hb на 1 г/дл повышает вероятность терминальной стадии ХБП на 11 % [16–19]. Выраженность и длительность почечной анемии при ХБП во многом определяют тяжесть астенического синдрома у больных, степень переносимости ими физической нагрузки, снижение эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и увеличивает опасность постгемотрансфузионного гемохроматоза [20]. В недавно проведенном когортном ретроспективном исследовании в США у 5885 пациентов с ХБП и оцененным уровнем Hb проанализирована степень неблагоприятного влияния анемии на все случаи смерти, госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений и терминальной стадии болезни почек (для каждой конечной точки отдельно) [19]. Среди пациентов с тяжелой анемией по сравнению с пациентами без анемии была установлена более высокая смертность, частота госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями и терминальной стадией ХБП, причем отношение шансов (ОШ) отражало изменяющиеся во времени показатели Hb и СКФ. Авторами сделан вывод о том, что уровень снижения Hb является не просто маркером прогрессирования ХБП, но и прямым независимым предиктором неблагоприятного прогноза и связанных с ХБП осложнений.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АНЕМИИ ПРИ ХБП

Снижение продукции почками эритропоэтина имеет важное значение в развитии анемии при ХБП. Гормон эритропоэтин представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 30 400 Да, состоящий из 165 аминокислот и 4 углеводных цепей. В норме уровень эритропоэтина в крови колеблется от 0,01 до 0,03 МЕ/мл, а при гипоксии и анемии он может возрастать в 100–1000 раз [3, 4]. Основным патогенетическим звеном почечной анемии является нарушение существующей в норме обратной зависимости между уровнем Hct и продукцией эритропоэтина, благодаря которой снижение Hct сопровождается увеличением продукции эритропоэтина. При анемии, не связанной с заболеванием почек клетки различных органов, в т. ч. и почек, в ответ на снижение парциального давления кислорода (гипоксию) экспрессируют индуцируемый гипоксией фактор – HIF1, который усиливает экспрессию гена эритропоэтина. В резуль­тате синтез эритропоэтина увеличивается пропорционально тяжести анемии. HIF1 – представитель большого семейства факторов транскрипции, состоящий из 2 субъединиц: α (HIF1-α и HIF2-α) и β (HIF1-β). В отсутствие гипоксии происходит опосредованная протеазомой инактивация HIF1-α и HIF2-α. При снижении уровня Hb вследствие падения парциального давления кислорода включаются механизмы ауторегуляции, направленные на подавление инактивации α-субъединиц и усиление димеризации HIF1-β. Образовавшийся активный комплекс HIF1 активирует транскрипцию гена эритропоэтина, повышая выработку последнего. Установлено, что в почечной ткани при низком парциальном давлении кислорода HIF1-α экспрессируется в туболоцитах, а HIF2-α – в фибробластах и эндотелиальных клетках. Установлено, что HIF1-α не только является маркером ишемии тканей, но и активно влияет на экспрессию генов медиаторов, участвующих в адаптации тканей всего организма к дефициту кислорода: регуляторов образования эритроцитов и обмена железа (эритропоэтин, трансферрин и его рецепторы, церулоплазмин), сосудистого тонуса и состояния эндотелия (эндотелин-1, индуцибельная NO-синтаза, PAI-1), энергетического обмена (транспортеры глюкозы, альболазы, гексокиназы, лактатдегидрогеназы, пируваткиназа М и др.), факторов ангиогенеза (VEGF и его рецепторы), а также некоторых регуляторов клеточной про­лиферации и дифференцировки [14].

У больных ХБП III–V стадий этот слаженный механизм защиты от ишемического повреждения тубулоинтерстиция, в наибольшей степени подверженного ишемии, не реализуется из-за нарушения взаимодействия почечных интерстициальных фибробластов, капилляров и клеток тубулярного эпителия. Когда развивается тяжелая почечная недостаточность (ХБП IV–V стадий), в результате тубулоинтерстициального фиброза канальцевая продукция HIF1-α снижается и закономерно развивается анемия [3, 14].

В патогенезе анемии при ХБП играет роль и антипролиферативное действие уремических токсинов на костномозговые эритроидные предшественники. У большинства больных ХБП IV–V стадий средняя продолжительность жизни эритроцитов в периферической крови укорачивается более чем на треть. Факторы, вызывающие хронический гемолиз при ХБП, окончательно не установлены, но известно, что переливание отмытых эритроцитов больного уремией здоровому человеку увеличивает срок их жизни. Описаны повреждения эритроцитов при воздействии формальдегида, хлорамина, меди, а также механических, осмотических и термических факторов [4–11]. Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) при ХБП может привести к миелофиброзу, подавлению функции костного мозга и развитию панцитопении. Хроническая алюминиевая интоксикация у больных на регулярном ГД способствует развитию микроцитарной анемии. Алюминий блокирует рецепторы трансферрина, препятствуя связыванию железа трансферрином. При повторном использовании диализаторов возможно образование анти-N-холодовых агглютининов. У больных ХБП, получавших эпоэтин на додиализном этапе, после перевода на регулярный ГД можно добиться адекватной стимуляции эритропоэза при меньших дозах вводимого эпоэтина, что связывают с уменьшением содержания уремических токсинов в крови больных, в т. ч. возможных ингибиторов эритропоэза [11]. Наряду с этим уремические токсины ускоряют деградацию HIF1-α и подавляют экспрессию гена эритропоэтина. Поэтому содержание эритропоэтина в крови больных ХБП значительно ниже, чем у больных с такой же тяжестью анемии другой этиологии. На практике возникают ситуации, когда этиология заболевания почек вносит коррективы в результаты лечения ХБП, в т. ч. и ассоциированной с ней анемии. При наличии хронического воспаления и инфекции на тяжесть и характер анемии у больных почечной недостаточностью могут оказывать влияние провоспалительные цитокины – TNF-α, ИЛ-1, ИФН-γ, которые подавляют секрецию эритропоэтина и пролиферацию клеток эритроидного ростка, а также препятствуют поступлению железа к ним из макрофагов [11, 14].

У больных ДН интерстициальные изменения в почках развиваются на начальных стадиях заболевания, чем в определенной степени объясняют раннее присоединение анемии и ее выраженность. Развитию анемии способствует гипергликемия, которая ускоряет деградацию HIF1-α и подавляет его активность в условиях гипоксии. Усугубляет анемию и диабетическая авто­номная полинейропатия, приводящая к нарушению механизма обратной связи между ишемией почечного интерстиция и продукцией эпоэтина [4, 11]. У больных ХБП, получающих лечение регулярным ГД, может возникать хроническая иммунная активация при контакте клеток крови (лейкоцитов) с диализной мембранной и вследствие частых эпизодов инфекции. Кроме того, на тяжесть и характер анемии при ХБП могут влиять и другие причины. При длительном существовании нефротического синдрома возможны развитие дефицита железа из-за потери трансферрина с мочой, недостаточность фолиевой кислоты и витамина В12 из-за нарушения всасывания в ЖКТ [3, 4, 11]. В этих случаях анемия бывает тяжелее той, которую следовало бы ожидать, исходя из концентрации креатинина. Оценка вклада этих факторов, в частности воспалительных цитокинов, в общую картину заболевания важна не только с точки зрения понимания механизмов формирования анемии у больных ХБП, но и для определения рациональной тактики лечения. Существующая анемия усиливает гипоксию, индуцирует оксидативный стресс, что отрицательно влияет на ответ к эритропоэтину и состояние сердечно-сосудистой системы. Например, выявлена прямая зависимость между концентрацией в плазме больных ХБП 4-гидроксинонеала (других продуктов окисления холестерина) и ИММЛЖ [5, 20, 21].

Дефицит железа. Для реализации пролиферативных возможностей эритроидного ростка необходимо, чтобы содержание железа в организме соответствовало уровню эритропоэтина. При недостаточном поступлении железа в костный мозг снижается продукция эритроцитов, а при глубоком дефиците железа нарушается синтез Hb и формируется железодефицитное кроветворение [22–25].

Железо всасывается путем активного транспорта в проксимальном отделе тонкой кишки и особенно интенсивно в двенадцатиперстной кишке (в дуоденальных энтероцитах), причем этот процесс регулируется содержанием железа в организме и потребностями в нем. При снижении запасов железа его всасывание увеличивается. Из энтероцитов ЖКТ железо поступает в кровь посредством его базолатерального транспортера – гефестина, представляющего собой гомолог церулоплазмина и ферропортина, активность которого регулируется гепсидином [22, 23, 26].

Основным регулятором обмена железа в организме является гепсидин — синтезируемый в печени белок с антимикробными свойствами. Гепсидин в условиях длительного воспаления приводит к развитию анемии хронических заболеваний у больных с системными заболеваниями (ревматоидный артериит, системные васкулиты, СКВ), воспалительными заболеваниями кишечника, хроническими инфекциями [27]. Железо может всасываться, только когда оно находится в виде растворимых комплексов. В кислой среде желудка образуются комплексы железа с аскорбиновой кислотой, аминокислотами, моно- и дисахаридами; они находятся в растворенном виде и при повышенном рН двенадцатиперстной и тощей кишок. С пищей в организм железо может поступать в виде ферро- (Fe²⁺) и преимущественно ферри-иона (Fe³⁺) – всего за сутки 15–20 мг железа, а всасывается лишь 0,5–1,0 мг у мужчин и 1,0–2,0 мг у женщин детородного возраста [22, 25]. В норме для эритропоэза используется главным образом железо, высвобождающееся при разрушении отживших эритроцитов в макрофагах, откуда оно экспортируется обратно в плазму крови или хранится в связи с ферритином – внутриклеточно (рис. 1) [22, 25].

Установлено, что всасывание железа как у здоровых, так и больных ХБП определяется его запасами в организме, однако включение абсорбированного железа в эритроциты у больных ХБП происходит медленнее, чем у здоровых людей (в течение 30,0 против 3,0–8,6 суток) [22].

У здоровых людей запасы железа составляют от 600 до 1000 мг. Содержание и распределение железа в организме оценивают с помощью лабораторных методов. Сывороточная концентрация железа отражает содержание железа, связанного с трансферрином. Общая железосвязывающая способность сыворотки отражает количество свободного трансферрина. В норме сывороточная концентрация железа – 9–27 мкмоль/л (50–150 мкг/дл), а общая железосвязывающая способность сыворотки – 54–64 мкмоль/л (300–360 мкг/дл). Рассчитывают также коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ, %) – отношение связанного с трансферрином железа к общей железосвязывающей способности сыворотки [22, 24]. В норме КНТ составляет 30–50 %, при дефиците железа < 20 %, а клинически значимая перегрузка железом определяется при КНТ > 50–60 %.

Железо депонируется в виде ферритина и гемосидерина. Белок апоферритин связывает свободное Fe²⁺(двухвалентное железо) и сохраняет его в виде Fe³⁺(трехвалентного). В макрофагах ферритин может быть превращен в гемосидерин. Железо ферритина при необходимости быстро используется для синтеза гема, в то время как железо гемосидерина гораздо медленнее включается в метаболизм. Сывороточная концентрация ферритина находится в равновесии с содержанием ферритина в тканях и отражает величину запасов железа в организме. Нормальные значения сывороточной концентрации ферритина у мужчин – 50–150 мкг/л, у женщин – 15–50 мкг/л. Уровень ферритина < 15 мкг/л указывает на истощение запасов железа. При этом снижается и синтез апоферритина [22].

К наиболее ценным методам оценки железодефицитного эритропоэза относят изучение пунктата костного мозга после окраски берлинской лазурью. Отсутствие синих гранул гемосидерина в ретикулоэндотелиальных клетках, а также эритробластах, содержащих гранулы негемового железа (сидеробласты) в мазках костно-мозгового пунктата — высокопоказательный критерий железодефицита [22, 27].

В последнее время в качестве альтернативы этому методу предлагают исследовать (радиоиммунологически) содержание в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину; при истинном дефиците железа в организме уровень трансферриновых рецепторов повышен. Метод изучения трансферриновых рецепторов особенно ценен при дифференциальной диагностике железодефицитной анемии (ЖДА) с анемией хронических заболеваний (АХЗ), также характеризующейся железодефицитным эритропоэзом, но в отличие от ЖДА при ней интерпретация изменений стандартных показателей обмена железа часто бывает затруднительной [27].

Причины дефицита железа при ХБП. У больных ХБП III–IV стадий дефицит железа развивается главным образом вследствие кровопотерь — оккультных и ятрогенных (включая неоправданные анализы крови), но также при недостаточном поступлении железа с пищей, малобелковой диеты (МБД) и уменьшении его абсорбции в ЖКТ (из-за ахалазии), назначении фосфат-связывающих гелей, карбоната кальция, цитратных смесей. Аскорбиновая кислота повышает всасывание Fe³⁺и в меньшей степени – Fe²⁺[22, 25].

Лечение анемии препаратами эпоэтина у больных ХБП увеличивает потребность в железе, поскольку для синтеза 1 г/л Hb таким больным требуется 3,47 мг железа [22, 26]. Поэтому лечение эпоэтином является наряду с кровопотерями одной из причин развития железодефицита, особенно если больные находятся на регулярном ГД, т. к. потеря 1 мл крови в зависимости от уровня Hb приводит к потере от 0,3 до 0,5 мг железа.

При ХБП повышена продукция многих маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции: CРБ, гомоцистеина, ферритина, фибриногена, PAI-1, аполипопротеина В, ИЛ-6, лептина и др. [4, 22, 27]. Это позволяет рассматривать ХБП как состояние хронического воспаления, провоцируемое окси­дативным стрессом. В тканях железо катализирует реакции окисления с образованием свободных радикалов кислорода, нарушающих синтез ДНК, влияющих на активность ряда ферментов, вызывающих пероксидацию полиненасыщенных липидов клеточных мембран. В этой ситуации традиционные маркеры дефицита железа – насыщение трансферрина сыворотки железом, уровень сывороточного ферритина – не позволяют с достоверностью судить о запасах железа в организме. Недавнее исследование S. Fishbane и соавт. (2009) показало, что количество гипохромных эритроцитов или содержание Hb в ретикулоцитах (Hb < 29 пг) более точно отражает функциональный дефицит железа, чем указанные характеристики [4, 22, 25].

У больных ХБП с нормальными или даже повышенными запасами железа в организме может развиться функциональный дефицит железа (табл. 1) — состояние, при котором скорость мобилизации железа из депо становится недостаточной для обеспечения возросших потребностей костного мозга для эритропоэза, стимулированного эпоэтином. На фоне лечения эпоэтином пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, приводя к развитию его функционального дефицита [4, 22]. Функциональный дефицит железа — одна из наиболее частых причин резистентности анемии к лечению препаратами эпоэтина.

Абсолютный дефицит железа развивается при общем снижении запасов железа в организме, определяемом по снижению ферритина сыворотки до уровня < 100 мкг/л [22, 25].

ДРУГИЕ ФОРМЫ АНЕМИИ ПРИ ХБП

Современное активное лечение ХБП характеризуется возрастанием роли этиологической терапии, увеличением доз и сроков патогенетической иммунодепрессивной терапии, интенсификацией применения блокаторов РААС — ИАПФ и БРА, отличающихся выраженными карди- и нефропротективным действиями. Достигнутое с помощью активной терапии ХБП снижение протеинурии и сывороточного креатинина приводит к существенному уменьшению риска кардиальной смертности, однако такая терапия часто сопровождается побочными эффектами с нарастанием анемии, увеличением потребности в эпоэтине, усугублением традиционных и уремических факторов риска сердечно-сосудистой смертности [3, 11].

По данным эпидемиологических исследований, самая частая причина снижения ответа на ЭПО – железодефицитная анемия за счет эрозивных желудочно-кишечных микрокровотечений вследствие лечения глюкокортикоидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая аспирин, прямыми и непрямыми антикоагулянтами. Ингибиторы АПФ нередко усиливают анемию за счет блокады РААС и накопления эндогенного ингибитора эритропоэза – тетрапептида AcSDKP [3]. Анемия, вызванная цитостатиками и противовирусными препаратами, может осложняться резистентностью к эпоэтину, что вызывает необходимость увеличения дозы препарата [11]. При этом цитостатики могут индуцировать гипоапластическую анемию (за счет миелотоксического эффекта, аутоиммунную анемию – с активацией цитомегаловируса, вируса Эпштейна–Барра, микоплазм или репликацией HCV, HBV, парвовируса В19 (парциальная красноклеточная аплазия – PRCA), а также гемолитическую неиммунную анемию.

При гипопластической или неиммунной гемолитической анемии, развивающейся при активном лечении ХБП, снижение дозы и мониторинг концентрации в сыворотке миелотоксичного цитостатика (азатиоприна, циклофосфана, сиролимуса, метотрексата, микофенолата мофетила) или противовирусного препарата (зидовудина, рибавирина) нормализуют ответ на эпоэтин. При ятрогенной железодефицитной анемии ликвидация дефицита железа снижает потребность в эпоэтине на 50–70 %. При ятрогенной аутоиммунной гемолитической анемии продолжение лечения эпоэтином часто не эффективно – необходима отмена препарата (антибиотиков, НПВС, моноклональных антицитокиновых антител) [3, 11, 27].

ДИАГНОCТИКА АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХБП

Основной критерий диагностики анемии – снижение концентрации Hb ниже среднего уровня на 2 стандартных отклонения (т. е. менее 95 %-ного уровня у здоровых лиц) с учетом возраста и пола [3, 4]:

• 11,5 г/дл у взрослых женщин;
• 13,5 г/дл у взрослых мужчин;
• 12,0 г/дл у пожилых мужчин (старше 70 лет).

Концентрацию Hb следует определять в периферической венозной крови. Для больных на преддиализных стадиях и пациентов на лечении перитонеальным диализом время взятия пробы крови несущественно, т. к. у них объем плазмы является относительно постоянной величиной. У пациентов на регулярном ГД уровень Hb следует определять только в пробах, полученных до начала процедуры. Нежелательно исследовать Hb после 2-дневного интервала (как правило, после выходных), ибо возрастает вероятность недооценки концентрации Hb в постдиализном периоде.

До назначения средств, стимулирующих эритропоэз, рекомендуется проводить первичное клинико-лабораторное исследование для выявления иных возможных причин анемии, усугубляющих относительный дефицит эритропоэтина, таких как недостаток железа, воспаление и инфекция.

Для диагностики и дальнейшего контроля анемии у больных ХБП необходимо определять [4, 11]:

• Hb (для оценки степени анемии);
• красной крови: средний объем эритроцитов – mean corpuscular volume, MCV; среднюю концентрацию гемоглобина в эритроцитах – mean corpuscular hemoglobin, MCH (для определения типа анемии – нормохромная нормоцитарная или гипохромная микроцитарная);

• ретикулоцитарное число;

• уровень ферритина и КНТ (для оценки тканевых запасов железа).

О функциональной недостаточности железа для эритропоэза судят также на основании процента гипохромных эритроцитов, определяемого методом проточной цитометрии, КНТ (transferrin saturation). Использование других рекомендуемых показателей дефицита железа или травматично (определение запасов железа в костном мозге), или технически трудновыполнимо (определение содержания ферритина и цинка-протопорфирина в эритроцитах). С помощью цитофлуометра наряду с идентификацией гипохромных эритроцитов можно выявлять и гипохромные ретикулоциты (Hb < 29 пг), что предсказывает дефицит железа со 100 %-ной чувствительностью и 80 %-ной специфичностью [3, 4].

Высокий ферритин при низком насыщении трансферрина – свидетельство повышенной активности гепсидина, чаще всего обусловленное воспалительным процессом, подтверждаемым повышенной концентрацией СРБ [11, 27]. При обнаружении повышения СРБ (более 50 мг/мл) показано обследование больного ХБП для идентификации воспалительного процесса (острая инфекция, активное системное заболевание) и последующего антибактериального и/или противовоспалительного лечения перед началом терапии эпоэтином.

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХБП

С 1989 г. с целью коррекции анемии стали применять эритропоэтин-стимулирующие агенты (англ. ESAs) – эритропоэтины.

Несмотря на то что благодаря этой стратегии у больных ХБП (и других категорий больных) удалось достичь основной цели — уменьшения потребности в гемотрансфузиях и улучшения качества жизни больных, многие вопросы остаются нерешенными. Прежде всего они касаются оптимального безопасного уровня целевого Hb, целесообразности применения этой терапии на додиализных стадиях ХБП, оценки последствий вариабельности уровня Hb для больного ХБП с анемией.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИАНЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХБП

До настоящего времени нет стандартизованного подхода к определению начала терапии ESAs. Сложившееся ранее мнение, будто лечение ESAs лучше начинать после начала диализа, чем до диализа, в последние годы подвергается пересмотру. В ряде исследований доказывается польза от раннего лечения анемии при ХБП. Применение ESAs улучшает качество жизни больных, может уменьшить сердечно-сосудистые и почечные осложнения, но, как показали контролируемые рандомизированные исследования, только при условии, что целевой Hb остается в пределах 11–12 г/дл. Обсервационные исследования указывают на строгую ассоциацию преддиализного лечения ESAs с отдалением начала диализа, более низкой внутригоспитальной смертностью больных на диализе, а также существенным уменьшением стоимости программы лечения больных с ХБП в целом [28–30].

Согласно настоящим рекомендациям, эпоэтин назначается пациентам с ХБП, имеющим уровень Hb ниже 11 г/дл (Hсt – менее 33 %), при условии измерения не менее двух раз подряд в течение 2 недель, после исключения других возможных причин анемии, в первую очередь дефицита железа [3, 4, 11].

Дефицит железа необходимо скорригировать до назначения эпоэтина [4]. При выявлении гипоферритинемии (менее 100 мкг/л), уменьшения MCV, MCH, снижения КНТ (менее 20 %), увеличения числа гипохромных эритроцитов (более 10 %) на додиализном этапе ХБП назначают препараты гидроксида железа: мальтофер внутрь (200 мг/сут) на 2–3 недели, а в отсутствие эффекта используют препараты железа для внутривенного введения, например сахарат железа (венофер) в дозе 200 мг/нед. Лечение эпоэтином начинают после нормализации уровня ферритина и увеличения КНТ [3, 26, 27]. При исходно нормальных показателях обмена железа при не более 5 % гипохромных эритроцитов лечение эпоэтипом начинают без назначения препаратов железа. Основным принципом лечения эпоэтином является постепенное достижение целевой концентрации Hb, т. е. обеспечивающей больному ХБП оптимальный уровень качества жизни при минимальном риске осложнений. В лечении эпоэтином выделяют два периода: период достижения целевого уровня Hb и поддерживающий период (период стабилизации этого уровня). В период достижения целевого уровня Hb темп его прироста должен составлять 1,0–2,0 г/дл в месяц (Hсt – 0,5–1,5 % в месяц). Увеличение уровня Hb более чем на 2 г/дл в месяц нежелательно. В этом случае рекомендуется снижение общей недельной дозы эпоэтина на 25–50 % либо временная отмена терапии. На протяжении периода достижения целевого уровня Hb его необходимо контролировать каждые 2–4 недели. Стабилизацию целевого уровня Hb обеспечивают путем подбора минимальной эффективной дозы эпоэтина, а также за счет коррекции дефицита железа и лечения инфекций [3, 11]. Адекватный ГД уменьшает содержание уремических токсинов, в т. ч. ингибиторов эритропоэза, в сыворотке крови и положительно влияет на эритропоэз [31–33]. У ряда больных ХБП, например, при СД, ХСН (III класс по классификации NYHA) не добиваются полной коррекции анемии (целевой уровень Hb не должен превышать 12 г/дл), т. к. при высоком уровне Hb (Hct) увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти от ОИМ, мозгового инсульта. Ограничения верхней границы уровня Hb установлены также для лиц пожилого возраста, пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, для больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами), онкологическими и гематологическими заболеваниями [28, 34–35]. У больных на ГД не рекомендуют превышать преддиализный уровень Hb из-за риска постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в ходе диализа [28].

КЛАССИФИКАЦИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА

Препараты эритропоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды с молекулярной массой около 30 кДа, которые синтезируются в клетках млекопитающих, содержащих встроенный ген эпоэтина человека. Состоят из полипептидных цепей (α или β) и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. Механизм действия эпоэтина аналогичен механизму действия эндогенного гормона эритропоэтина, который является стимулятором эритропоэза. Эритропоэтин связывается с рецепторами на эритроидных клетках-предшественницах в костном мозге, способствует их пролиферации и дифференцировке, препятствует их апаптозу. Для выполнения последней функции концентрация эритропоэтина должна поддерживаться на определенном постоянном для каждого человека уровне [3].

Безопасность и эффективность лечения эпоэтином определяются правильностью выбора дозы препарата, целевого Hb (Hct), адекватностью контроля над гипертонией, скоростью прироста Hb (Hct) и балансом железа в организме больного. В России зарегистрированы несколько препаратов эпоэтина α и β и ряд их биоаналогов (табл. 1) [36].

Кинетика выведения эпоэтина не зависит от дозы. Точный путь выведения эпоэтина неизвестен, однако экскреция с мочой составляет менее 10 % суммарного суточного введения препарата, а на почечный клиренс приходится лишь около 3 % общего клиренса [3]. Широкое применение биоаналогов ограничивает недостаточная изученность их безопасности. В целях разработки более удобных схем введения препаратов созданы новые средства, стимулирующие эритропоэз, позволяющие вводить их реже существующих в настоящее время препаратов эпоэтина. Один из таких препаратов эпоэтина второго поколения – дарбэпоэтин α (аранесп) [37].

Дарбэпоэтин α является новым стимулятором эритропоэза, который благодаря углеводному наполнителю с повышенным содержанием сиаловой кислоты имеет конечный период полураспада в три раза длиннее, чем эпоэтин α. Производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К-1). Продолжают создаваться новые стимулирующие эритропоэз средства, в частности активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия Мирцера (метоксиполиэтиленгликоль эпоэтина β) [38, 39]. Мирцера – препарат третьего поколения, отличается от эпоэтина β наличием большей полимерной цепочки в структуре своей молекулы. По молекулярной массе Мирцера примерно в 2 раза превосходит эритропоэтин (эпоэтин β), что обусловливает различия в фармакокинетике и взаимодействии с рецепторами эпоэтина. К преимуществам Мирцеры относится большой период полувыведения (табл. 2), многократно превышающий этот показатель у всех имеющихся на сегодняшний день эритропоэз-стимулирующих препаратов и вследствие этого позволяющий вводить препарат 1 раз в месяц [40]. Кроме того, его отличает стабильность гемопоэтического эффекта, что в свою очередь дает возможность значительно реже корректировать дозу [41]. Это последнее свойство дает препарату преимущество в снижении вариабельности уровня Hb за пределы целевых значений, что, как будет в дальнейшем обсуждено, имеет большое практическое значение.

Начальная доза Мирцеры составляет 0,6 мкг/кг подкожно или внутривенно один раз в две недели. При достижении целевого уровня гемоглобина доза Мирцеры удваивается и в фазе поддерживающей терапии вводится один раз в 4 недели. Результаты 6 открытых, рандомизированных исследований Мирцеры подтвердили безопасность и эффективность подкожного и внутривенного применения препарата Мирцера с кратностью введения 1 раз в две недели (коррекция анемии) и 1 раз в месяц (поддерживающая терапия). В этих исследованиях изучали безопасность и эффективность Мирцеры при коррекции анемии (ARTOS, AMICUS) [33, 42] и поддерживающей терапии (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA) [43, 44, 45].

Кроме того, синтезированы пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы, — эпо-миметики. Один из препаратов этого класса, гематид (HEMATID), успешно прошел II фазу клинических исследований. Проводятся клинические испытания II фазы нового препарата — стабилизатора молекулы HIF1-α. Он ингибирует фермент пролилгидроксилазу, расщепляющий молекулу HIF1-α, что опосредованно ведет к активации экспрессии гена эпоэтина [36].

КОРРЕКЦИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ХБП

По данным исследований последнего времени, у больных с начальной и умеренной стадиями ХБП (30 мл/мин/1,73 м²≤ СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) биодоступность железа, вводимого в/в и перорально, примерно одинакова, поэтому восполнить дефицит железа у этих больных возможно назначением препаратов железа внутрь [3, 27].

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ НА ДОДИАЛИЗНЫХ СТАДИЯХ ХБП

Эритропоэтин α или β вводят больным, широко применяют для лечения анемии на долиализных стадиях ХБП (рис. 2). При недостаточном повышении Hb и Hct в течение первых 4 недель лечения дозу эпоэтина повышают на 50 % от начальной. В последнее время у больных с додиализными стадиями ХБП все чаще стали применять препараты длительного действия [3, 4, 11].

Для того чтобы у больных с ХБП III–IV стадий можно было достигать и поддерживать Hb на уровне 10–12 г/дл на фоне лечения эпоэтином, необходимо дополнительное назначение железа для профилактики дефицита железа и поддержания адекватных его запасов. В процессе лечения необходим постоянный контроль над остаточной функцией почек (динамика СКФ и уровень креатинина в крови), АД (включая суточное мониторирование), гидратацией (объем циркулирующей крови), сердечной гемодинамикой [3, 4]. Поэтому большое значение имеют комбинация эпоэтина с антигипертензивной терапией, соблюдение малобелковой диеты (0,6 г белка/кг) и ограничение натрия. Медленный прирост уровня Hb (менее 1 г/дл в месяц или Hсt менее 0,5 % в месяц) является признаком снижения эффекта эпоэтина. Адекватная коррекция железодефицита – важный компонент лечения больных с анемией как на додиализных стадиях ХБП, так и при ЗПТ [47].

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ НА РЕГУЛЯРНОМ ГД ИЛИ ПД

Диализным больным эпоэтины, как правило, назначаются внутривенно. Больным, получающим лечение ПАПД, для коррекции анемии предпочтительно вводить эпоэтин подкожно 1–2 раза в неделю для сохранения возможности формирования фистулы при дальнейшем переводе на лечение ГД. У больных, находящихся на ПД, у которых невозможно ни подкожное, ни внутривенное введение эпоэтина, например у детей, используют внутрибрюшинный путь введения. Внутрибрюшинное введение выполняется в “сухую” брюшную полость. При внутрибрюшинном пути введения требуются более высокие дозы эпоэтина, чем при подкожном или внутривенном введении. Для поддержания целевого уровня Hb и дозы эпоэтина уровень Hb следует контролировать каждые 4–6 недель у больных на ГД и ПД и реже (каждые 3 месяца) у преддиализных пациентов [3, 48]. Большинству диализных больных для достижения и подде­ржания уровня Hb выше 11 г/дл (Hсt выше 33 %) требуется внутривенное введение препаратов железа [25].

ЦЕЛЕВОЙ УРОВЕНЬ ГЕМОГЛОБИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОЧЕЧНОЙ АНЕМИИ

Strippoli и соавт. (2006) провели анализ 22 контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с 1989 по 2005 г., посвященных проблеме целевого Нb, и пришли к заключению, что Нb > 13,3 г/дл не приводит к достоверному снижению смертности по сравнению с Нb 12,0 г/дл у больных на ЗПТ и с преддиализной ХБП [35]. Однако данная точка зрения претерпела значительные изменения после опубликования в 2006 г. результатов многоцентровых контролируемых исследований CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoietin Betas) и CHOIR (Correction of hemoglobin and Outcomes in renal Insuffiency), в которых оценивались эффекты нормального и низкого целевого уровня Hb на сердечно-сосудистые исходы у преддиализных больных с ХБП. В исследовании CREATE, включившем 603 больных, какого-либо преимущества нормального целевого (13,0–15,0 г/дл) Hb [8] не отмечено. В CHOIR, в которое были рандомизированы 1432 больных, нормальный целевой Hb (13,5 г/дл) по сравнению с низким целевым Hb (11,3 г/дл) ассоциировался с более высокой частотой первичной композитной точки — смерти, инсульта, инфаркта миокарда, госпитализации по поводу ХСН (17,5 против 13,5 %; р = 0,03), вследствие чего исследование было приостановлено досрочно [28, 29]. За 10 лет до CREATE и CHOIR в первом маcштабном рандомизированном клиническом испытании (The United States Normal Hematocrit Trial) у диализных больных (n = 1233) были получены сходные результаты: в группе рандомизированных к более высокому целевому Hсt (42 %) отмечена тенденция к увеличению смертности по сравнению с группой, рандомизированной к меньшему целевому Hсt (30 %); относительный риск – 1,3 (95 % ДИ – 0,9–1,9) [30]. Как и в исследовании CHOIR, среди 1265 больных на ГД более высокая смертность и частота нефатального инфаркта отмечены в группе, рандомизированной к более высокому Hсt (ОР – 1,28; 95 % ДИ – 0,92–1,78). Исследование было также прекращено досрочно.

В дальнейшем на основании мета-анализа 9 рандомизированных контролируемых исследований (всего более чем 5000 больных ХБП) документировано повышение риска всех причин смерти (ОР – 1,17; 95 % ДИ – 1,01–1,35) при достижении в результате терапии эпоэтином Hb 12–16 г/дл у больных ХБП независимо от стадии [34]. Кроме того, сообщается о повышенном риске возникновения тромбоза на ГД и плохо контролируемой артериальной гипертензии (АГ) у больных с более высоким целевым Hb [35]. С учетом итогов клинических испытаний 2006 г. [28, 49] рекомендуемый целевой уровень Hb при лечении анемии у больных ХБП, согласно настоящим рекомендациям K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), составляет 11–12 г/дл, при превышении этого уровня (целевой Hb ≥ 13 г/дл) сердечно-сосудистый риск значительно увеличивается.

Не исключено, что для больных ХБП с сердечно-сосудистой патологией, пребывающих в состоянии оксидативного стресса, “физиологичными” являются более низкие, чем у здоровых, уровни Нb и Hct. Парадоксальные результаты указанных крупных исследований могут быть обусловленными и влиянием неизученных побочных эффектов лечения препаратами железа и эпоэтина. По мнению S. Fishbane и соавт. (2009) [50], в процессе терапии эпоэтином и железом недостаточно эффективна коррекция АГ, метаболического ацидоза и тромбоцитоза, ассоциированного с дефицитом железа.

Так, у больных ХБП выраженная активация РААС в почечной ткани и миокарде нередко (при ИБП, ВИЧ-нефропатии) сочетается со стойким повышением сывороточного уровня АПФ и AII. Снижение дозы ИАПФ повышает антианемическое действие эпоэтина без увеличения его дозы. В то же время низкие дозы ИАПФ (БРА) не обеспечивают полной блокады активированной РААС, что не позволяет осуществлять кардио- и нефропротекцию, а также контроль над индуцированной эпоэтином гипертензией. Применение высоких (в 2–3 раза выше средних терапевтических) доз ИАПФ или БРА минимизирует риск “эпоэтиновой” АГ, но препятствует полной коррекции анемии за счет снижения ответа на эпоэтин, часто не обеспечивает полную нормализацию кардиогемодинамики и регресс эксцентрической ГЛЖ, ингибирование апоптоза миокардиоцитов и активацию неоангиогенеза миокарда (табл. 3) [3, 50].

Н. Hampl и соавт. (2009) [51] продемонстрировали снижение смертности, кардиопротективный эффект и безопасность 6-летнего лечения эпоэтином β с полной коррекцией анемии (Hb – 14,3 г/дл) у больных с далеко зашедшей ХБП, включая больных на регулярном ГД. Лечение эпоэтином проводили на фоне интенсивной коррекции АГ (целевой уровень АД – 132/81 мм рт. ст.) с помощью трехкомпонентной антигипертензивной терапии (ИАПФ + БРА + β1-адреноблокатор). В исследовании S. Fishbane и соавт. (2009) [50] достижение верхнего целевого уровня КНT обеспечивало возможность нормализации содержания Hb при использовании более низких доз эпоэтина, чем те, которые применялись для полной коррекции анемии у аналогичных больных в исследованиях CREATE и CHOIR.

ФЛУКТУАЦИИ HB ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТАМИ ЭПОЭТИНА

Важной задачей при лечении анемии у больных ХБП является уменьшение колебаний (флуктуаций) во времени оптимального диапазона целевого уровня Hb в сторону как снижения, так и его повышения [52–55]. При ретроспективном анализе результатов применения эпоэтина короткого действия среди 281 пациента, получавшего лечение регулярным ГД, у 90 % больных наблюдались циклические колебания уровня Hb более чем на 1,5 г/дл длительно (более 8 недель). В течение года у больных наблюдали примерно три подобных цикла, которые характеризовались увеличением среднего уровня Hb до 12,8 г/ дл или его снижением до 10,3 г/дл, причем наиболее частой причиной (84 % эпизодов) были изменения дозы эпоэтина, которую меняли в среднем 6 раз в год. Высказано опасение, что увеличение интервалов между дозами препаратов короткого действия может привести к неоцитолизу (деструкции молодых эритроцитов) за счет резкого повышения сывороточных уровней эпоэтина с последующим их быстрым снижением [52]. A. Collins и соавт. (2005) [55], D. Gilbertson и соавт. (2008) [56] на основе изучения данных о более 100 тыс. стабильных больных ХБП, находившихся на регулярном ГД, обнаружили флуктуации Нb 3,3 на 1 пациента в год у 90 % из них. Флуктуации в виде спонтанного повышения или снижения Нb на 1,5–2,5 г/дл в течение 5–8 недель отмечались у больных с высоким уровнем Нb (> 12 г/дл) в 2 раза чаще, чем при неполной компенсации Нb (< 11 г/дл). Исследование колебаний уровня Hb в большой выборке диализных пациентов из США показало, что длительное поддержание рекомендуемого целевого Hb в узком коридоре от 11 до 12 г/дл является сегодня трудноразре­шимой задачей: лишь у 10 % пациентов длительное время Hb сохранялся стабильным. Частота госпитализаций и летальность были самыми низкими у пациентов, у которых концентрации Hb стойко соответствовали целевым значениям [44].

В ряде работ показано, что высокая вариабельность уровня Hb ассоциируется с увеличением смертности диализных больных на 33–45 % – предположительно вследствие нарушения кровоснабжения миокарда, ишемии с развитием острого коронарного синдрома [53, 54].

В недавно проведенном большом ретроспективном исследовании, включившем почти 16 тыс. больных ХБП на регулярном ГД, получавших терапию эпоэтином, была изучена связь вариабельности уровня Hb в определенный отрезок времени (6 месяцев) с показателем смертности в последующее время (6 месяцев) [44]. При этом при многофакторном корре­ляционном анализе были выделены варианты изменений Hb за 6 месяцев, связанные с увеличением риска смерти в последующем. Решающим фактором в оценке риска смерти является общая направленность отклонений уровня Hb от целевых значений. С увеличением риска смерти ассоциированы устойчиво низкий уровень Hb или снижение его во времени (ниже 11 г/дл в течение более 3 месяцев) и высокая вариабельность уровня Hb. В то же время наименьший риск смерти имеют больные ХБП с Hb, устойчиво удерживающимся на уровне 11,0–12,5 г/дл. Результаты этого исследования в совокупности с накапливающимися данными о повышении риска неблагоприятных исходов при высоком уровне Hb позволяют сделать следующий вывод: важной задачей при лечении анемии у больных ХБП является уменьшение колебаний (флуктуаций) во времени в сторону как снижения, так и повышения с обеспечением оптимального диапазона целевого уровня Hb.

Одним из подходов к решению этой задачи является применение эпоэтинов длительного действия. К таким препаратам относится эритропоэтин третьего поколения – Мирцера.

После подкожного введения период полувыведения Мирцеры составляет 139 часов, что в 7 раз превышает таковой эпоэтина α и в 3 раза — дарбэпоэтина α [57].

Пониженное сродство к рецепторам эритропоэтина и более длительное взаимодействие с ними обеспечивают постоянную стимуляцию эритропоэза. Мирцера характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения. Это позволяет увеличивать интервал дозирования, приводит к плавному повышению уровня Hb и стабильному его контролю на фоне поддерживающей терапии. При переходе с эпоэтинов короткого действия на лечение стимулятором эритропоэза длительного действия – Мирцерой – сохраняется стабильный целевой уровень Hb [37, 43]. Число инъекций Мирцеры составляет 12 в год, при этом по безопасности препарат сопоставим с эпоэтином α, эпоэтином β и дарбэпоэтином α. При анализе подгрупп было установлено, что внутривенное или подкожное введение препарата Мирцера один раз в месяц обеспечивает стабильный контроль Hb, не зависящий от возраста, пола и наличия сахарного диабета [38, 39].

Возможность стабильного контроля уровня Hb и снижения числа инъекций при использовании Мирцеры обеспечивает большие преимущества для пациентов и медицинского персонала: сокращение числа инъекций позволяет снизить риск инъекционных осложнений и повысить качество жизни больных. Введение препарата Мирцера в лечение анемии у больных с различными стадиями ХБП позволит уменьшить затраты на ее коррекцию на 35–60 % [58].

ОСЛОЖНЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ СТИМУЛЯТОРАМИ ЭРИТРОПОЭЗА И ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА

Среди побочных эффектов лечения эпоэтином возможны АГ, развитие дефицита железа, гриппоподобный синдром, повышение вязкости крови, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, болезненность в месте подкожных инъекций [3, 11]. АГ является самым частым дозозависимым осложнением. К факторам риска развития эпоэтин-ассоциированной гипертензии относят наличие АГ в анамнезе, начало лечения с высоких доз эпоэтина, внутривенный способ введения препарата, быстрая коррекция анемии (ежемесячный прирост уровня Hb более 2 г/дл или Hct более 2 %). АГ приcоединяется в первые недели лечения эпоэтином, может сопровождаться острой энцефалопатией с синдромом гипервязкости, негативно влиять на остаточную функцию почек. Для предупреждения усугубления АГ у больных ХБП следует начинать лечение с низких доз эпоэтина, вводить его подкожно, мониторировать АД и не допускать быстрого и избыточного прироста уровня Hb, контролируя дозу. При наличии факторов риска систолической АГ дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 2 ЕД/кг, чтобы ежемесячный прирост уровня Hb был ниже 1 г/дл (соответственно, Hct не более 0,5 %) [3].

Аллергические реакции в виде повышения температуры тела, артралгий и миалгий наблюдаются в 50 % случаев введения общей инфузионной дозы препаратов железа и профилактируются введением перед инфузией 125 мг метилпреднизолона [11].

Соединения железа могут индуцировать окислительный стресс, отрицательно влияя на состояние сердечно-сосудистой системы. В эксперименте показано, что перфузия миокарда крыс раствором, содержащим соединения железа, приводит к повышению в перфузате активности ЛДГ, креатининфосфокиназы, а в миокарде – содержания МДА. Эти эффекты предупреждались глутатионом. Среди 78 диализных больных, получавших для коррекции анемии эпоэтин и сахарат железа, у 18 отмечено повышение в сыворотке концентрации сердечного тропонина Т, субъединицы актин-миозинового комплекса, свидетельствующего о повреждении кардиомиоцитов. Эти больные получали в 2 раза большую дозу железа (3691 мг), чем остальные (1761 мг), у них был выше уровень ферритина в сыворотке крови, более длительные сроки лечения регулярным ГД [23]. Тем не менее, по данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в 2006–2009 гг., несмотря на присущую соединениям железа разную степень токсичность, ферротерапия не ухудшает выживаемость больных на ЗПТ, а у больных с сердечной недостаточностью даже повышает толерантность к физической нагрузке [11].

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К СТИМУЛЯТОРАМ ЭРИТРОПОЭЗА

Под резистентностью к эпоэтину условно понимают невозможность достижения целевого уровня Hb (12,0–12,5 г/дл) при применении подкожно более 20 000 МЕ/нед. (300 МЕ/кг/ нед.) эпоэтина α или β или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/ нед.) дарбэпоэтина α [3, 4, 11]. Степень снижения ответа на антианемический эффект эпоэтина и повышение потребности в его дозе коррелируют с прогрессированием ХБП. На ГД чаще, чем на ранних стадиях ХБП, развиваются частичная или полная резистентность к эпоэтину, а также его побочные эффекты (АГ, гиперкалиемия, тромбоз сосудистого доступа) [11]. При резком снижении ответа на эпоэтин у больного ХБП необходимо исключить такие причины резистентности, как синдром неэффективного ГД, дефицит железа, тяжелый ВГПТ, формирование диализного MIA (malnutrition-inflamation –atherosclerosis)-синдрома, оксидативный стресс с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и СРБ, ятрогенные факторы (ИАПФ, PRCA — табл. 4) [3].

Самой частой причиной недостаточного ответа на эпоэтин являются абсолютный или функциональный дефицит железа, неадекватный диализ, инфекции и воспаление [22, 25]. Использование высокопроницаемых синтетических мембран, а также увеличение времени диализа (перевод на ежедневный ГД) либо замена ГД на ГДФ позволяют увеличивать объем удаления уремических токсинов, ингибиторов эритропоэза и таким образом повышать чувствительность рецепторов на клетках эритроидного ростка к эпоэтину, что подтверждается уменьшением дозы эпоэтина. Недавние исследования показали, что использование высокоочи­щенной (ультрачистой) воды для приготовления диализата дает снижение концентрации в крови неспецифического маркера воспаления СРБ, что также может повышать чувствительность к эпоэтину [3]. У пациентов на ГД определение содержания СРБ в крови следует проводить каждые 3 месяца, при повышении СРБ более 5 мг/л необходимо проверять биосовместимость диализных мембран и качество очистки воды, используемой для ГД [11]. Причиной сниженного ответа на эпоэтин может быть и синдром белково-энергетической недостаточности, особенно при наличии сопутствующего воспаления или инфекции (malnutrition-inflamation — MISC). Протокол лечения анемии у диализных больных с синдромом БЭН и хронического воспаления должен включать применение высокоэнергетических питательных смесей на основе сои или молочного белка, обеспечение адекватной дозы диализа, а также подавление воспаления [45]. Среди других возможных причин сниженной восприимчивости к средствам, стимулирующим эритропоэз, имеют значение высокая концентрация в плазме иПТГ (особенно с гистологическими признаками паратиреоидной остеодистрофии), гемоглобинопатии (β-талассемии), хроническая алюминиевая интоксикация (микроцитарная анемия), злокачественные новообразования, хронический гемолиз (механический, иммунологический либо связанный с патологией мембран эритроцитов), а также побочный результат применения цитостатических препаратов и ИАПФ, которые затрудняют создание универсального алгоритма лечение анемии при ХБП, особенно на додиализном этапе болезни почек.

АНЕМИЯ ПОСЛЕ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

Несмотря на впечатляющие успехи трансплантологии в последние 30 лет, почти 60 % всех случаев неудачного исхода трансплантации почки вызваны смертью реципиента с функционирующим почечным трансплантатом [11]. При этом причиной смерти более чем в половине случаев являются кардиологические осложнения. У реципиентов почечного трансплантата к факторам риска смерти от ИБС и ХСН относятся диабет, возраст старше 65 лет, повышение систолического АД, гипоальбуминемия, цитомегаловирусная инфекция, посттрансплантационная анемия (ПТА) [3, 11]. ПТА диагностируется в соответствии с рекомендациями ВОЗ: у мужчин – при снижении Hb крови ниже 13 г/дл, у женщин – ниже 12 г/дл [3, 11]. Ряд работ, включая многоцентровое исследование (TRESAM Study) 16 европейских стран, показал необычно высокую распространенность ПТА у реципиентов с нормально функционирующим почечным трансплантатом. В последние десятилетия наблюдается увеличение распространенности ПТА. Среди причин роста ПТА называют расширение показаний к трансплантации почки (при ДН, БПГН, в старческом возрасте), пересадку маргинальных донорских почек (от доноров старше 60 лет), модификацию иммуносупрессивной терапии реципиента, когда на фоне отказа от постоянного назначения ГКС ежегодно расширяется применение микофенолата мофетила, ингибиторов кальцинейрина (такролимуса, циклоспорин) и рапамицина, а также ИАПФ и БРА [3, 60].

Предварительные клинические исследования показали эффективность и безопасность применения эпоэтина вместе с препаратами железа как при ранней, так и при поздней ПТА. Ответ на лечение препаратами эпоэтина может быть значительно усилен путем модификации антигипертензивной (ИАПФ), иммунодепрессивной (сиролимус, микофенолат мофетил) и противовирусной (рибавирин, ганцикловир) терапии [11]. Для выбора оптимальных схем лечения анемии и установления патогенетически обоснованного целевого уровня Hb при коррекции ранней и поздней ПТА необходимы дальнейшие многоцентровые контролируемые исследования.

Таким образом, нормализация концентрации ЭПО в сыворотке крови способна замедлять прогрессирование ХБП, ингибировать апоптоз миокардиоцитов, развитие ГЛЖ эксцентрического типа, уменьшать риск сердечно-сосудистой смертности. По данным ряда исследований, ранняя коррекция анемии при ХБП уменьшает частоту госпитализаций, вызывает обратное развитие ГЛЖ и снижение ИММЛЖ, повышает выживаемость больных с терминальной стадией ХБП при последующей диализной терапии.

Нормализующee влияние препаратов эритропоэтина на центральную и почечную гемодинамику обусловлено антиишемическим действием препаратов эритропроэтина, а также его антиоксидантным и антицитокиновым (ингибиция TNF-α) эффектами. Кроме того, ЭПО тормозит апоптоз клеток тубулярного эпителия, взаимодействуя с клеточными рецепторами и активируя канальцевую гемоксигеназу-1. Антиапоптозный эффект характерен для препаратов рекомбинантного ЭПО, его гипергликолизированных дериватов, а также новых синтетических аналогов ЭПО, лишенных антианемического эффекта. Препараты ЭПО в высоких дозах являются факторами роста канальцевого эпителия, что связано с активацией ЭПО стволовых эндотелиальных клеток, индуцирующих регенерацию эпителия и неоангиогенез.

Возможность стабильного контроля уровня Hb и снижения числа инъекций при использовании препарата длительного действия Мирцера представляет собой преимущества для пациентов и медицинского персонала: сокращение числа инъекций позволяет освободить время персонала, снизить риск инъекционных осложнений и повысить качество жизни больных. Применение препарата Мирцера в лечении анемии у больных с различными стадиями ХБП позволит существенно уменьшить затраты на лечение этих больных.