Традиционно так сложилось, что если у пациента с сахарным диабетом (СД) обнаруживали микроальбуминурию или макропротеинурию, автоматически выставлялся диагноз “диабетическая нефропатия”. Более того, именно такое восприятие диабетической нефропатии и обусловило ее современное определение, подходы к диагностике и скринингу, классификацию и даже лечение. Но так ли уж бесспорны постулаты о диабетической нефропатии?

Определение болезни почек, вызванной диабетом, или Три дефиниции – это тавтология?

Изучая такие авторитетные источники, как “Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease” KDOQI 2007, “Clinical Diabetic renal disease: prevention and early management” The Royal College of General Practitioners Diabetes UK 2005, “Nephropathy in Diabetes” ADA 2009, и многие другие, можно встретить три различных термина: диабетическая нефропатия, диабетическая гломерулопатия/гломерулосклероз и диабетическая болезнь почек. Возникает закономерный вопрос: это синонимы, описывающие
одну и ту же патологию, или нет?

Диабетический гломерулосклероз – это, по сути, патоморфологический диагноз, который может быть выставлен в случае обнаружения специфических, характерных только для диабета изменений при исследовании биоптата почки [1].

Диабетическая нефропатия – это клинический диагноз, который исторически базируется на обнаружении протеинурии у пациента с диабетом [2]. Если вспомнить историю, термин “нефропaтия” классически ассоциировался с пенистой мочой, гипертонией и “почечными” отеками [3]. Очевидно, что наличие у пациента всей триады симптомов свидетельствует о длительном существовании поражения почек с уже необратимыми изменениями. Чтобы подчеркнуть влияние диабета на почечную паренхиму на более ранних стадиях болезни, когда нет еще выраженных клинических проявлений поражения почек, в 2007 г. National Kidney Foundation©s и Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative предложили ввести понятие “диабетическая болезнь почек” (ДБП), отражающее непротеинурическую стадию хронической болезни почек (ХБП) при сахарном диабете.

Более того, было предложено исключить термин “диабетическая нефропaтия” из употребления и заменить его на термин “диабетическая болезнь почек” [3]. Одна из преследуемых целей данного нововведения – это убрать из сознания врачей исторически обусловленную ассоциацию с протеинурией и как следствие – повысить выявляемость поражения почек на более ранних этапах болезни, не ожидая развития классических поздних симптомов. С другой стороны, признавая, что точный диагноз “диабетический гломерулосклероз/гломерулопатия” может быть выставлен только на основании такого исследования, как биопсия почки, термин “диабетическая болезнь почек” предложен для постановки предварительного диагноза болезни почек, вызванной диабетом [3].

Как известно, сахарный диабет является лидирующей причиной ХБП; согласно данным по США, это 43,8 % всех случаев ХБП [4]. Но является ли диабетический гломерулосклероз лидирующей причиной ХБП у пациентов с СД?

Известно, что помимо ДБП у больных СД могут быть следующие поражения почек: гипертонический нефросклероз, гломерулонефрит, папиллярный некроз, интерстициальный нефрит, ишемическая нефропатия, инфекции мочевыводящих путей, токсическая нефропатия и др. [1]. Поскольку диабет –
достаточно распространенное заболевание, сосуществование последнего с другими недиабетическими причинами развития ХБП может встречаться достаточно часто. Эти данные
хорошо иллюстрирует исследование T. Wong (2002) [5]. При проведении биопсии почек 68 больным СД 2 типа (СД2) и протеинурией (1 г/сут) в 35 % случаев была получена типичная картина диабетического гломерулосклероза, у 19 % – сочетание диабетического гломерулосклероза и недиабетического поражения почек, а у 46 % пациентов выявлены заболевания почек другой этиологии (гипертонический гломерулосклероз, IgA-нефропатия, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и др.).

Таким образом, исследователи показали, что у 65 % больных СД2 с клиническими проявлениями поражения почек имели место заболевания, отличные от диабетического гломерулосклероза. Сходные результаты получены и в других исследованиях. Так, А.В. Гордеев и соавт. [6] продемонстрировали на основании 327 аутопсий пожилых больных с СД2, что в 23 % случаев обнаружен диабетический гломерулосклероз, в 27 % – инфекции мочевыводящих путей, в 23 % – ишемическая нефропатия и в 25 % – другие причины поражения почек.

Таким образом, нужно помнить, что ХБП у пациентов с СД может быть как обусловлена, так и не обусловлена диабетом. Поэтому необходимо не только выявлять у больных СД поражение почек, но и выделять среди них ту категорию пациентов, которой необходимо будет выполнить дальнейшие
исследования для уточнения генеза ХБП. Иными словами, нужно разграничивать пациентов с ХБП, в основе которых лежит ДБП, и пациентов с СД и ХБП, обусловленными другими причинами. Эта идея также нашла отражение в клинических рекомендациях по СД и ХБП, предложенных KDOQI в 2007 г.:
“…в отсутствие установленного диагноза оценка пациентов с диабетом и болезнью почек должна включать определение первопричины последней”.

Когда же необходимо думать о том, что это не диабетическое повреждение почек? Существует ряд клинических и лабораторных проявлений, которые позволяют заподозрить недиабетическое поражение почек у больных с СД2, а именно:
● низкая СКФ или ее быстрое снижение;
● быстронарастающий уровень протеинурии или нефротический синдром;
● рефрактерная гипертония;
● присутствие выраженных изменений в мочевом осадке;
● симптомы/признаки другого системного заболевания;
● выраженное (более 30 %) снижение СКФ в течение 2–3 месяцев после начала лечения ингибиторами АПФ или БРАII;
● отсутствие диабетической ретинопатии.

Безусловно все перечисленные признаки должны нацелить врача на поиск отличной от диабета причины поражения почек, однако, на наш взгляд, особого внимания заслуживает последний пункт, касающийся диабетической ретинопатии.

На основании результатов ряда исследований [7, 12] установлено, что у пациентов с макроальбуминурией положительная прогностическая ценность (ППЦ) наличия ретинопатии в
отношении диабетической гломерулопатии составляют от 67 до 100 %. Однако отрицательная прогностическая ценность (ОПЦ) – от 20 до 84 %. Эти значения определили чувствительность, которая составила 26–85 % и специфичность 13–100 % такого сочетания.

У пациентов с микроальбуминурией ППЦ ретинопатии была 45 %, но ОПЦ была близкой к 100 %, дав чувствительность 100 % и специфичность 46–62 %. Таким образом, присутствие ретинопатии у пациентов с СД2 и макроальбуминурией должно наталкивать врача на размышления о наличии ДБП, а
ее отсутствие при микроальбуминурии позволяет практически со 100 %-ной вероятностью исключать ДБП. Следовательно, ретинопатия может служить достаточно точным дифдиагностическим маркером почечной патологии при СД2.

Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что, согласно современным рекомендациям, термин “диабетическая болезнь почек” должен использоваться вместо термина “диабетическая нефропатия” и носить предположительный характер поражения почек вследствие диабета. В свою очередь термин “диабетический гломерулосклероз” должен использоваться в качестве окончательного диагноза, подтвержденного биопсией почки [3]. Поскольку поражение почек у пациентов с СД представлено не только ДБП, такое разделение понятий кажется вполне логичным. В случае если причина ХБП у пациента с СД не может быть точно установленной, лечение ХБП должно быть таким же, как ДБП [3].

Все предсказывающая микроальбуминурия, или Есть ли место СКФ и биопсии в классификации ДБП?

В 1983 г. С.Е. Моgеnsеn представил классификацию диабетической нефропатии, которая впоследствии была принята во всем мире. Она включила пять стадий и основывалась на стаже диабета, уровне экскреции альбумина в моче, СКФ и клинических проявлениях. Однако в 2000 г. была предложена более упрощенная классификация, в основу которой был положен уровень альбумина в моче. Соответственно, стали выделять стадию микро- и макроальбуминурии [13]. Стоит упомянуть,
что согласно российским рекомендация [14], классификация ДН включает три стадии: первая – микроальбуминурии; вторая – протеинурии с сохраненной азотвыделительной функцией почек; третья стадия – хронической почечной недостаточности (ХПН). Возникает вопрос: почему классификации по Mogensen, которая учитывала все основные аспекты нефропатии, предпочли классификацию, основанную только на уровне экскреции белка в моче? Обусловлено это было, вероятно, несколькими причинами.

Во-первых, имелось четкое представление о том, что именно протеинурия отражает степень повреждения клубочка при сахарном диабете. Так, микроальбуминурия, как предполагали, ассоциируется со стабильной почечной функцией, но с большим риском развития макроальбуминурии
и почечной недостаточности в будущем [15]. А макроальбуминурия ассоциирована с прогрессивным снижением СКФ, повышением системного артериального давления и высоким риском развития почечной недостаточности в ближайшее время [3].

Современная научная информация привела к переоценке изначально заложенного смысла в делении на микро- и макроальбуминурию. Во-первых, микроальбуминурия не всегда отражает наличие ДБП, о чем говорилось ранее [16]. Во-вторых, эти критерии крайне неустойчивы. Так, хорошо известно, что
антигипертензивная терапия способствует снижению уровня альбуминурии. При этом имеются частичные доказательства того, что кратковременная отмена терапии может приводить к увеличению альбуминурии до уровня перед началом лечения [17]. В то же время имеется достаточно существенная часть пациентов с обоими типами СД и микроальбуминурией, которые спонтанно возвращаются к нормоальбуминурии [18, 19]. Помимо этого микроальбуминурия не является специфическим маркером диабетического поражения почек и широко используется в качестве предиктора ХБП у людей
без диабета. Все эти факты говорят в пользу того, что механизмы альбуминурии множественны и не до конца изучены. Кроме того, данная информация не согласуется с нынешним пониманием ДБП и тем прогностическим смыслом, который был заложен в определение микроальбуминурии. Не будет лишним упомянуть, что нет никаких заключительных данных о том, что раннее вмешательство и лечение микроальбуминурии предотвращают 5-ю стадию ХБП или смерть таких пациентов [20–22].

На настоящий момент очевидно, что одно наличие альбуминурии не дает основания для постановки точного диагноза ДБП, несмотря на то что рекомендуется в качестве скрининг-теста. Возможно, СКФ поможет решить эту проблему? Использование только расчетной СКФ в качестве скрининг-теста ДБП у пациентов с диабетом является сомнительным, поскольку сниженная СКФ свидетельствует о далеко зашедшей стадии заболевания, а цель скрининга – как известно, выявление начальных, потенциально обратимых стадий ХБП. Увеличенная и нормальная СКФ может свидетельствовать как о норме, так и о патологическом процессе. В последнее время была сделана попытка объективизировать поражение
почек при СД и рекомендовано выставлять диагноз диабетической нефропатии с указанием стадии ХБП [14]. Несмотря на то что это более объективно отражает функцию почек, на настоящий момент не известно, какова корреляция между стадиями ХБП и ДБП. Для того чтобы хоть как-то связать
два параметра функции: почек рСКФ, и альбуминурию, для диагностики ДБП KDOQI предлагает пользоваться следующим соотношением:
• если рСКФ > 60 мл/мин (ХБП 1-й, 2-й стадий) и нормоальбуминурия, то имеется повышенный риск развития ДБП. Высокий риск развития ДБП ассоциирован с плохим контролем гликемии, большой длительностью заболевания, гипертонией, ретинопатией, высоконормальным уровнем альбуминурии,
с семейной анамнезом ССЗ.

Следует помнить, что пациенты с диабетом часто имеют повышенную СКФ в первые годы болезни, поэтому СКФ менее 90 мл/мин может свидетельствовать о существенной потере почечной функции даже с нормоальбуминурией:
• если рСКФ > 60 мл/мин (ХБП 1-й, 2-й стадий) и микроальбуминурия, наличие ДБП носит вероятностный характер;
• если рСКФ > 60 мл/мин (ХБП 1-й, 2-й стадий) и макроальбуминурия, наличие ДБП определенно;
• если рСКФ cоставляет 30–60 мл/мин (ХБП 3-й стадии) и нормоальбуминурия, наличие ДБП маловероятно. Несмотря на то что снижение СКФ у пациентов с диабетом и нормоальбуминурией хорошо описано при обоих типах диабета, в отсутствие гистологических доказательств эти пациенты
должны рассматриваться как имеющие СД и ХБП, что может потребовать дальнейшей диагностики.

Такой подход позволяет не пропустить другую значимую патологию почек:
• если рСКФ = 30–60 мл/мин (ХБП 3-й стадии) и микроальбуминурия, наличие ДБП возможно;
• если рСКФ = 30–60 мл/мин (ХБП 3-й стадии) и макроальбуминурия, наличие ДБП определенно;
• если рСКФ < 30 мл/мин (ХБП 4-й, 5-й стадий) и нормоальбуминурия, наличие ДБП маловероятно;
• если рСК < 30 мл/мин (ХБП 4-й, 5-й стадий) и микроальбуминурия, наличие ДБП маловероятно;
• если рСКФ < 30 мл/мин (ХБП 4-й, 5-й стадий) и макроальбуминурия, наличие ДБП определенно.

Стадийность нефропатии может меняться, потому что под действием лечения ингибиторами АПФ или БРAII микроальбуминурия может перейти в нормоальбуминурию, а макроальбуминурия в микроальбуминурию. Хотя стадия определяется по текущему уровню альбуминурии, несомненно на ее значениях сказывается прошлый анамнез. Поэтому, когда это возможно, стадию надо определять до начало терапии.

Несмотря на очевидную пользу разрабатываемых диагностических классификаций, существует минимум две проблемы. Первая связана с тем, что отсутствуют достаточные доказательства связи ДБП и СКФ в пределах каждого уровня. Однако даже если они появятся, как уложить в классификацию следующие факты? У пациентов с нормальной СКФ и нормоальбуминурией могут наблюдаться
серьезные диабетические повреждения клубочков [23]. У пациентов со сниженной СКФ и нормоальбуминурией имеют место еще более серьезные клубочковые изменения [24, 25]. Таким образом, микроальбуминурия и уровень СКФ не всегда отражают истинную картину повреждения
почек, и в ряде случаев может быть необходимым проведение биопсии почки даже для постановки “очевидного” диагноза ДБП.

Касаясь вопросов классификации, не будет лишним упомянуть, что до последнего времени отсутствовала гистологическая классификация диабетической нефропатии. Констатации факта изменений в почке, специфичных только для диабета, достаточно для постановки диагноза, но не для
определения степени тяжести процесса. Чтобы унифицировать подходы к патоморфологической картине диабетической нефропатии, в 2006 г. была собрана международная группа экспертов из 16 университетов 8 стран мира для разработки универсальной гистологической классификации диабетической нефропатии. Ее основным преимуществом должна была явиться дифференциация изменений в почке в связи с их прогностической значимостью. Для оценки надежности и воспроизводимости предлагаемой классификации проведено пилотное исследование, когда пяти патологам предложили для исследования 25 биопсийных материалов, из которых по 18 мнения совпали, т. е. все патологи присвоили одинаковый класс диабетической нефропатии. В целом исход
исследования определили как “удовлетворительный” с коэффициентом внутриклассовой корреляции 0,84 [26]. В начале 2010 г. классификация была представлена и выгля-
дит следующим образом [26]:

• Класс 1 – истончение базальной мембраны клубочка: биопсийный материал (световая микроскопия): легкие, неспецифические изменения; нет утолщения мезангия, узелковых изменений в мезангии (Kimmelstiel–Wilson) или глобального гломерулосклероза более чем в половине клубочков (минимум 10 клубочков в биопсийном материале).
• Класс 2 – утолщение мезангия лекое (2a) или выраженное (2b): любая степень утолщения мезангия, которая не квалифицируется как 3-й и 4-й классы.
• Класс 3 – нодулярный склероз (Kimmelstiel–Wilson): присутствие хотя бы одного узелка Kimmelstiel–Wilson, но глобальный гломерулосклероз не более чем в 50 % клубочков.
• Класс 4 – выраженный диабетический гломерулосклероз: глобальный гломерулосклероз более чем в 50 % клубочков (который должен быть характерным только для СД).

Предполагается, что разработанная классификация может помочь исследователям более глубоко понять пути прогрессирования ДБП. Насколько это так, покажут дальнейшие проспективные клинические исследования, целью которых должна быть также и оценка клинических результатов. Как
говорят сами авторы, одно из главных требований, предъявляемое к гистологической классификации, – это способность предсказания клинического исхода.

Заключение

Обсуждение любых спорных вопросов чревато как положительными, так и отрицательными последствиями: с одной стороны, это всегда интересно, т. к. появление новых взглядов – это отражение проделанного прогресса и более глубокого понимания сути. С другой стороны, новые данные, особенно идущие в разрез с общепринятым мнением, приносят некоторую дестабилизацию, потому как лишают вроде бы устоявшейся почвы и требуют заново ответов на фундаментальные вопросы. Непрерывно поступающая, свежая, а иногда и принципиально новая информация требует не только широты взглядов от врачей XXI в., но и динамичного мышления. Целью данного сообщения явился не подрыв устойчивого мнения, а лишь предложение к переосмыслению фактов, имеющихся на
настоящий момент.

Во второй части статьи будут рассмотрены другие дискутабельные аспекты патогенеза протеинурии, а также немедикаментозного и медикаментозного лечения диабетической нефропатии.