До середины 1980-х гг. коррекция анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью проводилась в основном повторными гемотрансфузиями, поскольку применение препаратов кобальта, гистидина, андрогенов и других стимуляторов кроветворения оказывало лишь маргинальный эффект и нередко сопровождалось тяжелыми побочными явлениями.

В 1967 г. B. Scribner были инициированы работы по созданию артифициального эритропоэтина (ЭРП), который мог бы уменьшить зависимость пациентов с уремией от гемотрансфузий.

Ген ЭРП был клонирован в 1983 г., а еще через 2 года продолжавшаяся почти 20 лет работа увенчалась изготовлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭРП), эпоэтина-α (α-первый; ЭПО-α), который 2 декабря 1985 г. был введен 18-летнему гемодиализному больному в дозе 2,5 мкг/кг, но не оказал заметного влияния на гематологические показатели. Через несколько недель введение рчЭРП другому пациенту в дозе 15 мкг/кг привело к повышению гематокрита с 15 до 25 %,
что послужило основанием для проведения успешного клинического исследования, на базе результатов которого в 1989 г. ЭПО-α был разрешен FDA к клиническому применению [1].

ЭПО-α (субстанцию) производит компания Amgen, а патент на рчЭРП-α принадлежит компании Johnson&Johnson, которая поставляет его на рынок США под названием “прокрит”, а вне США – “эпрекс”.

ЭПО-α и появившийся на рынке несколько позднее ЭПО-β продуцируются культурой клеток яичников китайского хомячка. В России патентным правом на продажу ЭПО-β под названием Рекормон владеет компания Ф. Хоффанн-Ля Рош (Швейцария), а официальное разрешение на применение препарата получено в 1997 г. Европейский патент на ЭПО-β истек в 2006 г., на ЭПО-α – в 2004-м, что представляло законную возможность создания биоаналогов, в т. ч. российского производства.

Аналогично эндогенному рчЭРП действует на зрелые БОЕЭ и КОЕЭ, усиливая их пролиферацию и предупреждая апоптоз эритроидных предшественников. Воздействие ЭРП на клетки-мишени осуществляется путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами. ЭРП-рецепторы,
клонированные в 1989 г. [2], состоят из 2 молекул молекулярной массой 85 и 100 кДа и различной аффинностью к ЭРП (1 мкМ и 2 мкМ).

На каждой клетке КОЕЭ экспрессировано 1000 рецепторов, в то время как ретикулоциты и зрелые эритроциты лишены рецепторов. Взаимодействие ЭРП с рецептором вызывает его конформационные изменения и активацию Janus тирозинкиназы-2 (JAK-2), фосфорилирующей тирозиновые остатки
внутриклеточного домена, что в конечном итоге индуцирует пролиферативный эффект.

Как и эндогенный ЭРП, рекомбинантные короткодействующие ЭПО-α и ЭПО-β состоят из 165 аминокислотных остатков, к которым присоединены углеводные цепи (у эпрекса в 4 местах). На последние приходится 39 % всей молекулярной массы ЭРП, составляющей 30,4 кДа. ЭПО-β отличается
от ЭПО-α микрогетерогенностью углеводных цепей, что обусловливает некоторые различия фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Так, у здоровых испытуемых период полувыведения ЭПО-β после внутривенного (в/в) введения оказался на 20 % продолжительнее, чем ЭРП-α, вследствие чего его концентрация в крови оказалась выше, чем ЭРП-α, после как в/в, так и подкожного (п/к) введения. Ретикулоцитарный ответ на ЭПО-β также был выше, чем на ЭПО-α. После в/в ведения этинов в дозе 50 ЕД/кг их концентрация в плазме повышается до 600–900 ЕД/кг, а период
полувыведения (T1/2) равняется 5,40–8,02 часа при объеме распределения 70,0–79,7 мл/кг. При п/к введении в такой же дозе максимальная концентрация достигает только 5 % значений внутривенной, но Т1/2 увеличивается в 4 раза. Эти фармакокинетические данные обосновали возможность подкожного введения рчЭРП, что предпочтительнее с экономической точки зрения, т. к. позволяет достигать целевых значений гемоглобина и гематокрита, применяя меньшие дозы препаратов [3–5]. Особенности абсорбции ЭПО-β, обеспечивающие поддержание его концентрации в крови после п/к введения на достаточном уровне, позволяют применять его 1 раз в неделю, что предпочтительнее для больных с преддиализной ХПН и пациентов на перитонеальном диализе (ПД).

В исследованиях, проведенных после официального утверждения ЭПО-β в качестве лекарственного препарата, в основном изучалась его способность влиять на гематологические показатели после в/в введения больным на хроническом гемодиализе. Эти исследования отчетливо продемонстрировали способность Рекормона в течение 4–6 недель улучшать гематологические показатели, делая больных независимыми от гемотрансфузий. Приведем результаты некоторых из этих исследований.

В открытом рандомизированном исследовании у 158 больных на хроническом гемодиализе L. Weiss et al. (2000) [6] не выявили различий в уровне гемоглобина при трехкратном в/в и однократном п/к введении ЭРП-β. Согласно данным, полученным F. Locatelli et al. (2002), гематокрит оставался стабильным у 173 гемодиализных пациентов независимо от способа введения ЭРП-β [7]. В Швейцарии из 350 больных на гемодиализе (14 % всей диализной популяции) в 85 % целевые значения гемоглобина удавалось поддерживать в течение года использованием ЭПО-β в средней дозе 155 ЕД/кг в неделю, причем 64–71 % пациентам препарат вводили п/к. Выживаемость больных с гемоглобином ≥ 11 г/дл в течение года была значимо выше (19,7 против 7,3 %), чем у пациентов с гемоглобином ≤ 11,0
г/дл [8]. О преимуществах п/к введения Рекормона больным на перитонеальном диализе свидетельствуют исследования S. Lui et al. (1991) [9], A. Saleh et al. (1991) [10], Y. Nomato et al. (1994) [11].

Некоторые фармакокинетические особенности -β позволили без ущерба для конечного результата увеличить интервалы между введениями препарата. В рандомизированном исследовании у 39 больных на ПД не выявлено различий в уровне гемоглобина при п/к введении ЭПО-β 3 раза в неделю и 1 раз в
неделю [12], а в другом исследовании [13] перевод больных на ПД с 3-разового на одноразовое п/к введение ЭПО-β обеспечил поддержание гемоглобина на целевых значениях без увеличения дозы препарата. Аналогичные результаты получены при п/к назначении препарата больным с предиализной ХПН [14, 15]. Подкожные введения ЭПО-β оказались менее болезненными, чем ЭПО-α [16, 17] и дарбопоэтина [18], что особенно важно при лечении детей [19].

Снижение концентрации рчЭРП в сыворотке < 50 ЕД/мл может вызывать апоптоз эритроидных предшественников. Поэтому рчЭРП нужно вводить внутривенно 3 раза в неделю, однако T. Shisematsu et al. (2008) [20] показали, что стабильные значения гемоглобина можно поддерживать при введении
ЭПО-β в/в 1 раз в неделю. За 12 месяцев лечения уровень гемоглобина у больных практически не снизился (10,42 и 10,14 г/дл).

Исследования по эффективности и безопасности ЭПО-β были проведены и в России. В рамках открытого клинического исследования 31 больной на гемодиализе, получавший различные препараты ЭРП, был переведен на лечение СТИМ©ом – отечественным ЭПО-β. У всех пациентов удавалось при
использовании сопоставимых доз СТИМ©а поддерживать стабильный уровень гемоглобина в крови и не возникало необходимости возврата пациентов на предшествующий препарат [21]; схожие результаты получены А.Б. Фроловой и В.В. Жмуровым (2002) [22].

В целом по сравнению с ЭПО-α лечение Рекормоном позволяет поддерживать целевые значения гемоглобина у диализных больных меньшими дозами препарата [23, 24], что существенно снижает стоимость лечения [25, 26].

Считается, что коррекция анемии улучшает исходы и снижает смертность среди больных на заместительной почечной терапии [27, 28], однако в ряде недавно законченных мультицентровых исследований эти данные не находят однозначного подтверждения.

Еще в 1998 г. A. Besarab [29] отмечал повышение летальности и других рисков у гемодиализных больных с гемоглобином > 13 г/дл. В исследовании CREATE (The Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta) более высокие значения гемоглобина только улучшали качество
жизни больных с преддиализной ХПН, но не влияли на выживаемость и частоту сердечно-сосудистых осложнений [30]. Аналогичные данные получены и у больных на лечении гемодилизом (исследование CHOIR – Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) [31].

В исследовании TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy) лечение дарбопоэтином в 2 раза увеличивало риск инсульта у больных диабетом и диабетической нефропатией, а также повышало склонность к тромбоэмболическим осложнениям и развитию злокачественных новообразований [32].

В настоящее время многие нежелательные последствия применения этинов связывают с применением больших доз рчЭРП. В исследовании REVEAL в/в введение рчЭРП больным острым Q-положительным инфарктом миокарда не только не уменьшало зону инфарцирования, но и увеличивало опасность
других сердечно-сосудистых осложнений. Среди больных старше 70 лет зона некроза миокарда даже существенно увеличилась [33].

Внушающие тревогу результаты получены при использовании больших доз рчЭРП при лечении анемии у больных с злокачественными новообразованиями [34], больных в критическом состоянии [35, 36], при операциях на позвоночнике [37] и даже у пациентов, страдающих ХБП [38]. Так, данные большого обсервационного исследования, включившего более 19 тыс. гемодиализных больных, показали, что рчЭРП в больших дозах почти в 1,5 раза повышает риск смертельных исходов и сердечно-сосудистых осложнений среди пациентов с диабетической нефропатией [39].

Одной из причин повышения потребности в экзогенном ЭРП является воспаление и, в частности, вирусная инфекция. У 129 больных ХБП V стадии, инфицированных цитомегаловирусом (ЦМВ), в додиализном периоде гемоглобин был значимо ниже, чем у серонегативных больных (11,5 против
12,5 г/дл), а для достижения целевых значений гемоглобина требовались большие дозы препарата (12500 против 6300 ЕД/нед). Считают, что у серопозитивных больных в циркуляции находится больше CD4+ T-клеток, лишенных ко-стимуляторной молекулы CD 28(CD4+ CD28 null). Эти клетки обладают провоспалительной активностью, а для преодоления резистентности к рчЭРП, связанной с воспалением, требуются повышенные дозы препарата [40].

Лечение ЭРП-β больных хроническим HCV, получающих интерферон и рибаверин, способный индуцировать развитие анемии, позволяет не снижать дозу рибаверина, обеспечивая успешное лечение HCV [41].

Значение неинфекционного воспаления в резистентности к рчЭРП подтверждается наблюдением больных диабетической нефропатией с уремией, резистентность к инсулину которых сочетается с более высокими значениями циркулирующего лептина, интерлейкина-6 и высокочувствительного СРБ, предопределяя более низкий уровень гемоглобина и повышенную потребность в рчЭРП для коррекции
анемии [42].

Как и другие этины, Рекормон обладает не только гемопоэз-стимулирующими свойствами. Рецепторы к ЭРП помимо почек и печени обнаружены в ЦНС, половых органах мужчин и женщин, молочных железах, трофобласте плаценты, костномозговых макрофагах, а также в сетчатке, сердце, на
гладкомышечных клетках, миобластах, эндотелии сосудов, свидетельствуя о вовлечении ЭРП в регуляцию множества функций и ответа на различные повреждения клеток в организме человека. Аналогичными свойствами обладает и рчЭРП. Например, ЭПО-β в эксперименте над крысами уменьшал
зону ишемического инфаркта мозга [43]. ЭРП-β, дарбопоэтин и CERA предупреждали апоптоз подоцитов, полученных от мышей с наследственным диабетом [44]. У экспериментальных животных рчЭРП предупреждал дегенерацию сетчатки, вызванную световым облучением и ишемией/реперфузией; рчЭРП ослабляет симптоматику периферической нейропатии при диабете, аксональной дегенерации и нейропатии, развивающейся во время химиотерапии. Лечение рчЭРП сопровождается существенным улучшением состояния больных с нейропсихическими заболеваниями, включая шизофрению. Доказана эффективность рчЭРП при сердечной недостаточности, заживлении ран и при ряде других ситуаций. В то же время из-за стимуляции ангиогенеза лечение рчЭРП не показано при диабетической ретинопатии и опухолевом процессе.