Состояние липидного обмена при хронической болезни почек


Т.Е. Руденко, И.М. Кутырина, М.Ю. Швецов

ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва
Представлены механизмы развития и последствия нарушений липидного обмена при хронической болезни почек.

Хроническая болезнь почек (ХБП) — доказанный фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений, сопровождающийся рядом метаболических нару­шений [1]. В числе последних — нарушение липидного обмена.

Изменения метаболизма липидов возникают уже на ран­них стадиях почечного поражения при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 50 мл/мин [2] и усили­ваются по мере прогрессирования ХБП. По нашим данным, среди 165 больных со 2-4-й стадиями ХБП гиперлипидемия выявлялась в 80 % случаев [3]. Спектр дислипидемии при почечной недостаточности отличается от такового по срав­нению с общей популяцией. Выявляются изменения во всех классах липопротеинов, варьирующие в зависимости от стадии ХБП, применяемых методов лечения и приема лекарственных препаратов, влияния модифицируемых конкурирующих забо­леваний и состояний, таких как сахарный диабет (СД) и/или нефротический синдром (НС) [4, 5].

Профиль липидов и липопротеинов плазмы при ХБП

Одним из частых проявлений нарушений липидного обмена при ХБП является повышение уровня триглицеридов (ТГ). Гипертриглицеридемия сопряжена с ростом концентрации и снижением клиренса липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и аккумуляцией липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП). При ХБП снижается также клиренс хиломикрон (ХМ) с накоплением их ремнант. Значения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) обычно в пределах нормы и очень редко повышаются в стадию терминальной хронической почечной недостаточности (ТПН). Уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), как правило, снижен. Концентрация холестерина (ХС) сыворотки обычно в пределах нормальных значений или даже снижается у боль­ных ТПН [4-6].

При снижении почечной функции наряду с количественными нарушениями отмечаются качественные изменения в составе липопротеинов. Так, в ЛПОНП повышается относительное содержание ХС и снижается - ТГ, тогда как для ЛПНП характерны прямо противоположные изменения. В ЛПВП снижена концентрация свободного и этерифицированного ХС, но повышена концентрация ТГ [4-6]. Вышеописанные липидные сдвиги отмечаются почти у всех больных с умеренным и выраженным нарушением функции почек (даже при нор­мальном уровне в плазме общего ХС и ТГ). Нередко развитие и прогрессирование ХБП сопровождаются выраженной ПУ, при повышении общего ХС и ХС ЛПНП [7]. Однако по мере усугубления ХБП вплоть до стадий, сопряженных со сниже­нием скорости клубочковой фильтрации и, соответственно, снижения ПУ, липидный профиль становится типичным для ХБП.

Наряду с изменением количества и перераспределением липидов уремия оказывает влияние и на содержание аполипопротеинов: характерно снижение плазменных кон­центраций ароА-1, ароА-2 и апоЕ, повышение ароС-III и изменение соотношения апоСII/апоС-III [4, 5, 8]. Спектр возможных липидных изменений при ХБП представлен в табл. 1.

Таблица 1. Липидный профиль при поражении почек.

Примечание. Не-ЛПВП ХС включает ХС ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП, ХМ и их ремнант; норма(↔), повышение (↑), снижение (↓).

Механизмы развития уремической дислипидемии

Изменения в метаболизме ЛПВП

Индуцированные ХБП липидные нарушения приводят к снижению ХС ЛПВП, нарушению превращения субфракций ЛПВП-3 в ЛПВП-2, повышению ТГ ЛПВП и снижению в плазме уровня ароА-1. Нарушается обратный транспорт ХС от периферических тканей к печени. Все это приводит к нагрузке сосудистой системы холестерином и способствует атерогенезу [4, 5]. Обсуждаются различные механизмы нарушения мета­болизма ЛПВП.

Лецитин-холестерин-ацетилтрансфераза (ЛХАТ)

ЛХАТ служит основной детерминантой образования и содержания ЛПВП в плазме крови. У пациентов с ТПН ее активность снижена [9]. Дефицит данного фермента может приводить к снижению уровня ЛПВП в плазме и нарушениям превращения ЛПВП при ХПН, что сопровождается значитель­ным повышением свободного сывороточного ХС и снижением концентрации эстерифицированного ХС. В эксперименте на крысах с уремией уменьшение экспрессии гена ЛХАТ сопро­вождалось параллельным снижением содержания и активности этого фермента в плазме [10].

Белок-транспортер эфиров ХС (СЕТР)

Осуществляет перенос эстерифицированного ХС из ЛПВП к ЛППП в обмен на ТГ. Считают, что увеличение концентрации СЕТР может приводить к снижению эстерифицированного ХС в ЛПВП и увеличению ТГ ЛПВП. Почти у трети больных, находящихся на гемодиализе (ГД), выявляется повышение уровня СЕТР в плазме крови [11], однако механизм этого явления не ясен. У больных с выраженной протеинурией в сочетании с начальной и умеренной степенью нарушения почечной функции отмечалось усиление синтеза и повышение концентрации белка-переносчика в плазме крови [12].

Печеночная липаза

Катализирует гидролиз и возврат ТГ, содержащихся в ЛПВП. В экспериментальных и клинических работах выявлен дефицит этого фермента при ХБП, что может приводить к повышению содержания ТГ в ЛПВП [13].

Аполипопротеины ароА-I и ароА-II

Аполипопротеины ароА-Iи ароА-II входят в состав ЛПВП. АроА-I является активатором ЛХАТ и лигандом к рецепторам ЛПВП, апоА-II — активатором печеной липазы. У больных ТПН концентрации этих апопротеинов значительно снижены [14]. В эксперименте индуцированное ХПН уменьшение содержания ароА-Iв плазме было следствием снижения экспрессии гена ароА-I в печени [15].

Тканевой рецептор к ЛПВП (SRB-1)

Печеночный рецептор для эфиров ХС и ТГ из ЛПВП. На экспериментальных животных при выраженной ПУ проде­монстрировано снижение его экспрессии в печени [16], тогда как ХБП per se не влияла на активность печеночной мРНК [15]. Тем не менее авторы считают, что сочетание выраженной ПУ и ХБП может влиять на экспрессию этого рецептора и следовательно, на обратный транспорт ХС.

Ацетил-холестерин ацетилтрансфераза (АХАТ)

АХАТ — основной энзим внутриклеточной эстерификации ХС. Повышение ее активности снижает содержание ХС ЛПВП в плазме и нарушает созревание ЛПВП. Наличие ХБП вызы­вало активацию мРНК АХАТ-2 в печени с усилением синтеза и общей активности фермента [17]. При экспериментальной уремии использование ингибиторов АХАТ приводило к улучшению показателей липидного профиля и повышению клиренса креатинина, что, по мнению исследователей, связа­но с усилением процессов обратного транспорта ХС и может затормозить прогрессирование гломерулосклероза [18].

Важным компонентом ЛПВП является параоксоназа — фермент, ингибирующий окисление ЛПНП. При ХБП ее активность в плазме снижена, что способствует окислению ЛПНП и, возможно, ЛПВП [19]. Воспаление, ассоциированное с инфекцией или уремией, может способствовать превращению ЛПВП из антиоксидантных в прооксидантные частицы, что влияет на развитие атеросклероза при ХБП [20, 21]. Другим последствием хронического системного воспаления является гипоальбуминемия. Дефицит альбумина, являющегося пере­носчиком свободного ХС от периферических тканей к ЛПВП, может приводить к снижению уровня ЛПВП [22].

Изменения в метаболизме ТГ

Уровень ТГ плазмы крови повышается уже на ранних стадиях ХБП, достигая максимальных значений у боль­ных с НС и у пациентов, получающих заместительную почечную терапию [5]. Происходит накопление ТГ, пред­ставленных ХМ и ЛПОНП, с аккумуляции высокоатерогенных ремнантных частиц (ремнантные ХМ и ЛППП). В ЛОНП повышается содержание ХС и снижается ТГ, тогда как в ЛПНП отмечаются противоположные соотношения (повышение ТГ ЛПНП, снижение ХС ЛПНП) [4, 5, 23]. Среди возможных механизмов уремической гипертриглицеридемии обсуждают различные процессы: дизрегуляцию экспрессии/активности ферментов, нарушения в рецепторном аппарате, снижение метаболизма ЛПВП. Почечная недостаточность может вызывать инсулинорезистентность (ИР) [24], которая в свою очередь усиливает продукцию ЛПОНП в печени, что частично объясняет гипертриглицеридемию [5, 25]. Из-за снижения активности липаз также нарушается расщепление ТГ до свободных жирных кислот, необходимых для обеспе­чения энергетических потребностей организма, что может оказывать влияние на развитие синдрома белково-энергети­ческой недостаточности (БЭН) у больных, находящихся на ГД [26].

Липопротеинлипаза (ЛПЛ)

При ХБП происходит подавление генной экспрессии ЛПЛ в жировой ткани, скелетных мышцах и миокарде, при этом происходит снижение ее активности [27]. Назначение гепарина в ходе сеансов ГД приводит к истощению эндотелиального пула ЛПЛ, что было продемонстрировано у этого контингента больных [28]. Определенную роль отводят ингибиторам активности фермента, ассоциированным с уремией: повышен­ной концентрации пре-β-ЛПВП, наличию ИР, вторичному гиперпаратиреозу [4, 26, 29, 30]. Еще один механизм снижения активности ЛПЛ при ХБП — это дефицит аполипопротеинов. В ЛПОНП и ХМ снижается содержание апоС-II (кофактора ЛПЛ) и апоЕ (лиганда для связывания с эндотелием) [31], что в дальнейшем приводит к нарушению превращения субфракций ЛПВП-3 в ЛПВП-2.

Печеночная липаза (ПЛ)

ПЛ принадлежит центральная роль в метаболизме липопротеидов, т. к. она участвует в гидролизе ТГ ЛППП с образованием ЛПНП, гидролизе ТГ и фосфолипидов в ЛПВП и ремнантах ХМ. ХБП вызывает снижение генной экспрессии и активности ПЛ [13], что влияет на метаболизм ремнант липопротеинов и ЛПВП. Дефицит этого фермента может возникнуть из-за вторичного гиперпаратиреоза или нарушения регуляции Са2+ в цитозоле [13].

Белок, подобный рецептору ЛПНП

Этот белок служит рецептором для ремнант ХМ и ЛППП в печени. В эксперименте на крысах с ХБП была снижена экс­прессия гена данного рецептора, что привело к накоплению в плазме атерогенных ремнант [32].

Рецепторы к ЛПОНП

При экспериментальной почечной недостаточности было выявлено снижение экспрессии мРНК и нарушение обра­зования рецепторов к ЛПОНП в жировой ткани, скелетных мышцах и миокарде у животных [33, 34]. Следствием этого является повышение концентрации ЛПОНП со снижением их клиренса, что способствует гипертриглицеридемии.

При уремии повышается содержание наиболее атерогенных ЛППП и мелких плотных частиц ЛПНП. Последние обладают высокой способностью пенетрировать в сосудистую стенку, окисляться и быть триггерами атеросклеротического процесса [4]. При использовании изотопных методов исследования пока­зано, что у больных, леченных ГД, время нахождения в плазме ЛПНП и ЛППП более чем в 2 раза больше по сравнению со здоровыми людьми [35, 36]. При этом в результате процессов окисления, карбамилирования и гликирования происходит модификация их основного апоВ, что приводит к нарушению узнавания и связывания этих липопротеидов с рецепторами в печени и следовательно, к снижению их клиренса физиоло­гическим путем [35].

Снижение катаболизма маскируется уменьшением образо­вания ЛПНП, из-за чего в плазме определяется практически нормальный уровень ЛПНП [35]. Кроме того, модифициро­ванные частицы ЛПНП активно захватываются скаверендж-рецепторами макрофагов, что приводит к накоплению ХС и образованию пенистых клеток, способствуя атерогенезу [4, 26, 36].

Наличие почечного повреждения — фактор, оказывающий влияние на сывороточный уровень ЛП(а). У больных с круп­ными изоформами апо(А), отмечалось повышение ЛП(а) уже на 1-й стадии ХБП — еще до снижения СКФ [37]. Данная связь прослеживалась во многих, но не во всех исследовани­ях, включавших больных ХБП без НС, а также пациентов, леченных ГД [38—42]. В то же время у больных НС [43] или находящихся на перитонеальном диализе [38], отмечено повы­шение всех изоформ ЛП(а) в плазме, возможно, как следствие выраженной потери белка с последующим усилением его продукции в печени [44]. Трансплантация почек приводит к снижению уровня крупных изоформ ЛП(а) у больных, ранее получавших лечение ГД [45], и всех изоформ ЛП(а) у больных, находившихся на перитонеальном диализе [46]. K. Frischmann et al. (2007) изучали метаболизм ЛП(а) у больных, леченных ГД, по скорости образования/катаболизма аполипопротеинов (апоА и апоВ), входящих в его состав [47]. Было показано, что у больных, леченных ГД, по сравнению со здоровым контро­лем скорость катаболизма ЛП(а) была значительно снижена с удлинением времени циркуляции апоА в кровотоке, при одинаковой скорости образования аполипопротеинов в обеих группах. Синдромы недостаточного питания и системного воспаления были ассоциированы с высоким уровнем ЛП(а) у больных, получавших терапию ГД [41, 42, 48].

АпоА-IV участвует в обратном транспорте холестерина, влияет на активность ЛХАТ, липопротеинлипазы и транспорт эстерифицированного ХС от ЛПВП к ЛПНП. В проспек­тивном 7-летнем исследовании повышение уровня ароА-IV независимо от значений базальной СКФ было предиктором прогрессирования первичных недиабетических поражений почек, определенного по удвоению креатинина или по необ­ходимости проведения ЗПТ [49]. У больных, получивших диа­лизную терапию, отмечено 2-кратное повышение его уровня в плазме по сравнению с общей популяцией [8, 38, 50]. Участие почек в метаболизме данного гликопротеина подтверждается обнаружением ароА-IV в почечных канальцах [51], а также снижением концентраций ароА-IV в плазме крови при наличии протеинурии [52].

В табл. 2 представлены изменения ключевых ферментов и рецепторов липидного метаболизма при почечной недо­статочности.

Таблица 2. Механизмы нарушения липидного метаболизма при ХБП (Vaziri N., 2006).

В последние годы предпринимались попытки выявить взаимосвязь “почечных” факторов риска с липидными расстройствами. Показано, что при хроническом гломерулонефрите снижение функции почек оказывало влияние на все показатели липидного обмена, выявлялись гиперхолестерин- и гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, повышение уровня липидов (ХС и ТГ) и апоВ в составе ЛПНП и ЛПОНП [53]. Длительность гломерулонефрита прямо коррелировала с содержанием апоВ ЛПНП, длительность АГ — с ХС ЛПОНП и ТГ ЛПОНП, а степень снижения фильтрационной функ­ции была обратно пропорциональной уровню α-ХС плазмы. В группе пациентов, получавших β-адреноблокаторы, отмечено повышение значений ТГ.

В другом исследовании изучали влияние пола и возраста на показатели липидного обмена у 175 больных с додиализной стадией ХБП и 108 пациентов, находившихся на программном гемодиализе [54]. Авторы показали, что у женщин в консер­вативной и терминальной стадиях ХБП отмечено повышение уровня атерогенных фракций липопротеинов по сравнению с мужчинами с аналогичной степенью нарушения функции почек. Возраст оказывал влияние на обмен липопротеидов только у женщин.

Характер дислипидемии зависит от типа заместительной почечной терапии. У больных, леченных ГД, отмечается нор­мальный или близкий к этому уровень общего ХС и ХС ЛПНП. У 20—40 % пациентов выявляется повышение значений ТГ и снижение ХС ЛПВП, у трети больных — подъем концентрации окисленных ЛПНП и ЛП(а) [6, 23]. Гипертриглицеридемия возникает из-за наличия ЛПОНП, богатых ТГ. Использование высокопроницаемых полисульфонных или целлюлозных три­ацетатных диализных мембран сопровождалось значительным снижением уровня ТГ с повышением уровня ароА-I и ХС ЛПВП в сыворотке крови [55].

У больных, находившихся на перитонеальном диализе, отмечен более атерогенный липидный профиль по срав­нению с пациентами, получавшими лечение сеансами ГД. У 20—40 % этих больных повышен общий ХС и ХС ЛПНП, у 25—50 % — уровень ТГ и апоВ, у 42 % больных — уровень окисленных ЛПНП и ЛП(а). Также повышены концентрации мелких плотных частиц ЛПНП. Значения ХС ЛПВП снижены. Гипертриглицеридемию при перитональном диализе связывают с усиленным синтезом ЛОНП в печени [6, 23]. Существующая ИР и поступление глюкозы из диализата усиливают липогенез de novo и образование ЛПОНП [6]. Увеличенный клиренс апопротеинов через брюшину также может быть триггером дислипидемии [6]. С потерей значительного количества белка с диализной жидкостью связывают более атерогенный характер липидных изменений при перитонеальном диализе.

Возможные механизмы влияния дислипидемии на почечное и сосудистое поражение у больных ХБП

Гиперлипидемия может реализовать свое влияние на про­грессирование почечного повреждения несколькими путями: способствуя развитию интраренального атеросклероза или через токсическое влияние липидов на структуры нефрона [8, 26]. Профильтровавшиеся СЖК, фосфолипиды и ХС реабсорбируются клетками канальцевого эпителия, что может стиму­лировать тубулоинтерстициальное воспаление, образование пенистых клеток и тканевое повреждение. ЛПНП активируют рецепторы, экспрессируемые мезангиальными клетками, стимулируют продукцию матриксных белков и провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста (МСР-1, ИЛ-6) и активацию макрофагов. Накопление липопротеинов в мезангии усиливает образование матрикса и способствует гломерулосклерозу [8, 26, 56]. В эксперименте гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия были ассоциированы с повреждением подоцитов, что также приводило к склерозу мезангия [57]. Дисбаланс между факторами, усиливающими/ ингибирующими процессы вазоконстрикции, коагуляции, клеточной пролиферации и трансдифференцировки, приводит к соответствующим почечным и сосудистым последствиям, что позволяет провести параллели между развитием гломерулосклероза и атеросклероза [58].

На стадии выраженной ХБП липопротеины подвергаются модификации и становятся окисленными ЛПНП (ок-ЛПНП). Ок-ЛПНП способствуют адгезии моноцитов к эндотелию капилляров клубочка и оказывают влияние на клетки каналь­цевого эпителия [59]. Они связываются с рецепторами в мезангии и через ряд клеточно-молекулярных механизмов усиливают в нем воспалительные и фиброгенные процессы. Цитотоксический эффект ок-ЛПНП проявляется в индукции апоптоза подоцитов с потерей нефрина и повреждением гломе­рулярного барьера. Обсуждается влияние других модификаций липопротеидов (гликированный и ацетилированный ЛПНП) в почечном и сосудистом повреждениях [8]. В эксперименте в патогенезе почечного поражения показана роль оксидативного стресса [60].

В эксперименте у мышей с дефицитом АроЕ (-/-), полу­чавших высококалорийную диету, индуцировали почечную недостаточность. При этом отмечено нарастание уровней окисленных и карбамилированных ЛПНП. Уровень последних коррелировал с более выраженным сосудистым атеросклеро­тическим повреждением сосудов. Аккумулированные в стенке аорты карбамилированные ЛПНП в дальнейшем колонизи­ровались макрофагами при участии IСАМ-1 и это позволяет рассматривать их как фактор риска развития атеросклероза при уремии [91].

Возможно, что некоторые из неблагоприятных эффектов липидов на почки опосредуются другими механизмами. Профиль липидных нарушений при ХПН схож с таковым у больных с синдромом ИР [25]. Можно предположить, что нарушение чувствительности тканей к инсулину может лежать в основе или опосредовать связь между липидными нарушениями и потерей почечной функции. При диабети­ческой нефропатии ИР играет роль в сосудистом повреж­дении, т. к. она связана со многими нарушениями, включая высокое АД, липидные изменения, развитие гипертрофии миокарда [61].

Последствия нарушений липидного метаболизма при ХБП

Дислипидемия как фактор развития и прогрессирования ХБП

Впервые Moorhead et al. (1982) постулировали потенциаль­ную связь между дислипидемией и поражением почек [62], что нашло подтверждение в дальнейших работах. Так, в ARIC Study развитие почечной дисфункции ассоциировалось с высоким уровнем ТГ и снижением ЛПВП [63]. В Physicians Health Study у здоровых лиц с исходно нормальной функцией почек изменения в липидном профиле, включившие повышение общего ХС, ХС не-ЛПВП, снижение ХС ЛПВП, коррелировали с риском повышения креатинина сыворотки крови [64]. Низкий уровень ХС ЛПВП был независимым фактором риска развития ХБП в Framingham Offspring study [65]. В проспективном 5-летнем наблюдении за 1428 больных с диабетом и СКФ > 70 мл/мин при наличии гиперхолестеринемии чаще выявлялось нарушение функции почек как у больных сахарным диабетом (СД), так и без него [66]. Аналогичная тенденция отмечена в ретроспектив­ном исследовании пациентов с эссенциальной АГ и исходно нормальной СКФ, где базальные значения ХС и САД были идентифицированы как факторы риска развития почечной недостаточности [67].

Нарушение липидного метаболизма влияет также на темп потери почечной функции. По данным Helsinki Heart Study, снижение ЛПВП и повышение соотношения ЛПНП/ЛПВН у лиц среднего возраста с АГ приводило к более быстрому снижению СКФ [68]. В большинстве исследований, включив­ших больных СД, дислидемия наряду с АГ, гликированным гемоглобином, альбуминурией была фактором риска развития нефропатии [69, 70].

Значение нарушений липидного обмена в прогрессировании ХБП также подтверждено в ряде работ. В исследовании MDRD, включившем пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью, снижение уровня ЛПВП было независимым предиктором более быстрого снижения СКФ [71]. В другой работе показано влияние общего ХС, ХС ЛПНП и апоВ на уско­рение темпа нарушения почечных функций [72]. У 104 больных ХБП, наблюдавшихся в среднем в течение 4 лет, значения ХС и ПУ были связаны с прогрессированием почечного поражения [73]. В то же время в итальянском исследовании, включившем 465 больных ХПН, уровень липидов не оказывал влияния на почечный исход [74]. В крупное исследование Early Treatment Diabetic Retinopathy Study были включены 2226 больных СД. За 5-летний период наблюдения 10,2% больных СД 1 типа и 9,8 % СД 2 типа потребовалось проведение заместительной почечной терапии. Среди факторов, приведших к тХПН, общими для всех типов СД были повышенный уровень ХС, уровень креатинина, низкий альбумин и анемия. Повышение значения ТГ было дополнительным фактором для проведения ЗПТ только при СД 2 типа [75].

Дислипидемия и сердечно-сосудистый риск при ХБП

У больных, получающих лечение ГД, связь между дислипидемией и сердечно-сосудистыми осложнениями не столь очевидна, как в общей популяции, где повышение уровня ЛПНП, ТГ и снижение ЛПВП - признанные факторы риска.

По данным ряда крупных исследований, связь между уровнем ХС и смертностью больных, леченных ГД, имеет U-образную форму [76, 77]. Так, при значениях ХС 200-250 мг/дл риск смертности был наименьший, тогда как при значениях ХС >350 мг/дл он возрастал в 1,3 раза, а при ХС < 100 мг/дл — в 4,2 раза. При дальнейшем статическом анализе на связь между низким уровнем ХС и смертно­стью оказывал влияние уровень альбумина плазмы крови. Схожие данные были получены в работе, включившей 1167 больных, находившихся на ГД, где наличие гипоальбуминемии и гипохолестеринемии коррелировало с высоким риском общей смертности. В то же время при уровне альбумина сыворотки > 4,5 г/дл высокий уровень ХС, как и в общей популяции, был ассоциирован с повышенной смертностью [78].

В CHOICE Study также показано парадоксальное влияние уровня дислипидемии в сочетании с системным воспалением и/или синдромом БЭН на выживаемость больных, получавших диализную терапию [79].

Таким образом, можно предположить, что обратная связь между уровнем холестерина и смертностью при уремии опос­редована липидснижающим влиянием синдромов БЭН и/или системного воспаления.

В крупном японском исследовании (45 390 больных, находив­шихся на ГД) оценивали риск сердечно-сосудистых катастроф в развитии фатальных осложнений. При мультивариантном регрессионном анализе частота инфарктов миокарда положи­тельно коррелировала с ХС не-ЛПВП и обратно с ХС ЛПВП. Частота ишемических инсультов была ассоциирована с ХС не-ЛПВП, тогда как между развитием геморрагического инсульта и липидными параметрами связь не выявлена. В то же время липидные показатели не оказывали влияния на смертность при развившихся осложнениях, но имели значение старший возраст, низкий ИМТ и высокий С-реактивный белок [80].

По нашим данным, при оценке влияния факторов риска на развитие атеросклероза у 165 больных со 2—4-й стадиями ХБП по мере ухудшения почечной функции (СКФ < 30 мл/ мин) мы выявили парадоксальную связь между уровнем общего ХС сыворотки крови и наличием атеросклеротичес­кого поражения сосудов (r = -0,32, р < 0,05). Кроме того, при корреляционном анализе развитие доклинической стадии атеросклероза, определяемое по толщине комплекса интима-медиа (ТИМ) сосудистой стенки в магистральных сосудах, было ассоциировано с нарушениями липидного обмена (табл. 3) [81].

Таблица 3. Корреляция толщины комплекса ТИМс факторами риска (n = 37).

Таблица 3. Корреляция толщины комплекса ТИМ с факторами риска (n = 37).

Примечание. н. д. — недостоверно.

**р<0,05, ТИМ ОСА и ОБА — толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии, общей бедренной артерии.

G.M. London (1990) выявил связь между скоростью пуль­совой волны в аорте и уровнем ЛПВП у больных ТПН [82]. В иследовании HEMO Study, оценивавшем связь между “тра­диционными” факторами риска и наличием атеросклероза сосудов у 936 больных, находившихся на программном ГД, не удалось выявить связь между дислипидемией и пораже­нием сосудов [83]. Схожие результаты в отношении исходов сердечно-сосудистых осложнений продемонстрированы в работе, включившей 840 больных с 3—4-й стадиями ХБП, когда наличие липидных нарушений не влияло на общую и сердечно-сосудистую смертность [84].

Частично это может объясняться тем, что высокий сердеч­но-сосудистый риск при почечной недостаточности кроме дислипидемии может быть связан с другими механизмами: анемией, кальцификацией сосудов, эндотелиальной дисфун­кцией, оксидативным стрессом, системным воспалением. Кроме того, при оценке атерогенного потенциала дислипидемии учитываются не все классы и не все характерис­тики липопротеинов. С учетом роли аполипопротеинов как переносчиков липидов, регуляторов ферментов липидного метаболизма и лигандов для связывания со специфическими рецепторами вероятен их вклад в развитие уремической дис­липидемии. Продемонстрировано также, что сывороточный уровень ЛППП может являться предиктором атеросклеротического поражения аорты у больных, находящихся на программном ГД [85].

В исследовании, включившем 607 больных, получавших диализную терапию, была выявлена связь низкомолекуляр­ных изоформ ЛП(а) с поражением коронарных артерий [86]. В проспективном 5-летнем исследовании 440 пациентов, леченных ГД, F. Kronenberg et al. (2000) выявили взаимосвязь между низкомолекулярным фенотипом ЛП(а) с выраженностью поражения коронарных сосудов [87].

В общей популяции у лиц, имевших ССЗ, уровень ароА-IV был ниже по сравнению со здоровым контролем независимо от концентрации ЛПВП и ТГ [88,89]. Похожие результаты были получены в Mild to Moderate Kidney Disease Study [90]. Уровень ароА-IV у больных с почечной недостаточнос­тью и сердечно-сосудистыми осложнениями был ниже по сравнению с больными, не имевшими кардиоваскулярных осложнений.

Влияние дислипидемии на энергетический метаболизм при ХБП

Нарушение метаболизма липопротеинов, богатых ТГ, может оказывать неблагоприятный эффект не только на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, но и на энергический метаболизм при ХПН [5]. Свободные жирные кислоты (СЖК) и глюкоза — основной источник энергии, обеспечи­вающий все механические, биохимические и биофизические функции организма. Снижение липолиза из-за дефицита липопротеинлипаз или рецепторов к ЛПОНП в скелетных мышцах и миокарде может нарушать поступление СЖК в эти ткани. Инсулинорезистентность, часто сопряженная с почечной недостаточностью, ограничивает доступность глюкозы для образования энергии в мышечной ткани. Все это, по мнению N.D. Vaziri, ограничивает возможность физической активности при ТПН [5]. Наряду с влиянием на мышечную ткань ХПН также приводит к дезрегуляции липопротеинлипаз и рецепторов ЛПОНП в жировой ткани. Так, в эксперименте на жировой ткани крыс с ХПН отме­чено повышение образования СЖК и усиление экспрессии ферментов, участвующих в их синтезе [92, 93]. Считается, что это компенсаторный ответ сниженному поступлению СЖК в адипоциты вследствие дефицита рецепторов LPL и ЛПОНП [94]. Не исключено, что данный феномен частично может быть связан с потерей и недостатком веса при уремии [5]. Патогенетические и прогностическое значения нарушений липопротеидов при ХБП с точки зрения как прогрессирова­ния почечного процесса, так и драматического нарастания риска сердечно-сосудистых осложнений определяют необ­ходимость оптимизации соответствующей терапевтической стратегии.


Литература


1. Sarnak M.J.., Levey A. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35 (4); S117—131.
2. Attman P.O., Alaupovic P., Tavella M. et al. Abnormal lipid and apolipoprotein composition of major lipoprotein density classes in patients with chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11: 63—69.
3. Кутырина И.М., Руденко Т.Е., Швецов М.Ю. Почечная недостаточность как фактор “старения ” сосудов. Тер. арх. 2007; 6: 49—52.
4. Kwan B., Kronenberg F., Beddhu S. et al. Lipoprotein metabolism and lipid management in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 1246-1261.
5. Vaziri N.D. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms, and potential consequences. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006; 290: F262-F 272.
6. Lacquaniti A., Bolignano D., Donato V. et al. Alteration of lipid metabolism in chronic nephropathies: mechanisms, diagnosis and treatment. Kidney Blood Press Res. 2010; 33: 100-110.
7. Vaziri N.D. Molecular mechanisms of lipid dysregulation in nephrotic syndrome. Kidney Int. 2003; 63:1964-1976.
8. Kurukulasuriya LR., Athappan G., Saab G. et al. HMG CoA- reductase inhibitors and renoprotection: the weight of evidence. Therapeutic advances in cardiovascular disease. 2007; 1 (1): 49-59.
9. Shoji T., Nishizawa Y. Billheimer JT. et al. Impaired metabolism of high density lipoprotein in uremic patients. Kidney Int. 1992; 41: 1653-1661.
10. Vaziri N.D., Liang K., Parks J.S. Downregulation of lecithin: cholesterol acyltransferase (LCAT) in chronic renal failure. Kidney Int. 2001; 59: 2192-2196.
11. Kimura H., Miyazaki R., Imura T. et al. Hepatic lipase mutation may reduce vascular disease prevalence in hemodialysis patients with high CETP level. Kidney Int. 2003; 64: 1829-1837.
12. De Sain-van der Velden M.G., Rabelink T.J., Reijnhoud DJ. et al. Plasma -2 мacroglobulin in increased in nephrotic patients as a result of increased synthesis alone. Kidney Int. 1998; 54: 530-535.
13. Klin M., Smogorzewski M., Ni Z. et al. Abnormalities in hepatic lipase in chronic renal failure: role of exess parathyroid hormone. J. Clin. Invest. 1996; 97: 2167-2173.
14. Attman P.O., Samuelsson O., Johansson AC. et al. Dialysis modalities and dyslipidrmia. Kidney Int. 2003; 84(Suppl.): S110-S112.
15. Vaziri N.D., Deng G., Liang K. Hepatic LDL receptor, SR-B1 and ApoA- expression in chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 1462-1466.
16. Liang K., Vaziri N.D. Downregulation of hepatic high-density lipoprotein receptor, SR-B1 in nephrotic syndrome. Kidney Int. 1999; 56: 621-626.
17. Liang K., Vaziri ND. Upregulation of acyl-CoA: cholesterol acyl-transferase in chronic renal failure. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002; 283: E676-E681.
18. Vaziri ND., Liang K. ACATinhibition reverses LCAT deficiency and improves plasma HDL in chronic renal failure. Am. J. Physiol Renal. Physiol 2004; 287: F1038-F1043.
19. Dantoine T.F., Debord J., Charmes J.P. et al. Decrease of serum paraoxonase activity in chronic renal failure. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 2082-2088.
20. Navab M., Hamma SY., Reddy ST. et al. Oxidized lipids as mediators of coronary heart disease. Curr. Opin. Lipidol. 2002; 13: 363-372.
21. Solakivi T., Jaakkola O., Salomaki A. et al. HDL enhances oxidation of LDL in vitro in both men and women. Lipids Health Dis. 2005; 4: 25.
22. Vaziri N.D., Moradi H. Mechanisms of dyslipidemia of chronic renal failure. Hemodial. Int. 2006; 10: 1-7.
23. Prichard S. Impact of dyslipidemia in end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: S315-S320.
24. Mark R.H., DeFronzo R.A. Glucose and insulin metabolism in uremia. Nephrol. 1992; 61: 377-382.
25. Kaysen Ga. Dyslipidemia in chronic kidney disease: cause and consequences. Kidney Int. 2006; 70: S55-S58.
26. Trevisan R., Dodesini AR., Lepore G. Lipids and renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: S145-S147.
27. Vaziri ND., Liang K. Downregulation of tissue lipoprotein lipase expression in experimental chronic renal failure. Kidney Int. 1996; 50: 1928-1935.
28. Chan M.K., Persaud J., Varghere Z. et al. Pathogenic roles of post-heparin lipases in lipid abnormalities in hemodialysis patients. Kidney Int. 1984; 25: 812-818.
29. Cheung AK., Parker CJ., Ren K. et al. Increased lipase inhibition in uremia: identification of pre-fi-HDL as a major inhibitor in normal and uremic plasma. Kidney Int. 1996; 49: 1360-1367.
30. Vaziri ND., Wang XQ., Liang K. Secondary hyperparathyroidism down-regulates lipoprotein lipase expression in chronic renal failure. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 1997; 273: F925-F930.
31. Attman P.O., Samuelsson O., Alaupovic P. Lipoprotein metabolism and renal failure. Am. J. Kidney Dis. 1993; 21: 573-592.
32. Kim C., Vaziri N.D. Down-regulation of hepatic LDL receptor-related protein (LRP) in chronic renal failure. Kidney Int. 2005; 67: 1028-1032.
33. Liang K., Oveisi F., Vaziri N.D. Role of secondary hyperparathyroidism in the genesis of hypertriglyceridemia and VLDL receptor deficiency in chronic renal failure. Kidney Int. 1998; 53: 626-630.
34. Vaziri N.D., Liang K. Down-regulation of VLDL receptor expression in experimental chronic. Kidney Int. 1997; 51: 913-919.
35. Ikewaki K., Schaefer J.R., Frischmann M.E. at al. Delayed in vivo catabolism of intermediate-density lipoprotein and low-density lipoprotein in hemodialysis patients as potential cause of premature atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 2615-2622.
36. Cheung A.K. Is lipid control necessary in hemodialysis patients? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: S95-S101.
37. Kronenberg F., Kuen E., Ritz E. et al. Lipoprotein(a) serum concentrations and apolipoprotein(a) phenotypes in mild and moderate renal failure. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 105-115.
38. Kronenberg F., Konig P., Neyer U. et al. Multicenter study of lipoprotein(a) phenotypes in patients with end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 1995; 6: 110-120.
39. Dieplinger H., Lackner C., Kronenberg F. et al. Elevated plasma concentrations of lipoprotein(a) in patients with end-stage renal disease are not related to the size polymorphism of apolipoprotein(a). J. Clin. Invest. 1993; 91: 397-401.
40. Milionis H.J., Elisaf M.S., Tselepis A. et al. Apolipoprotein(a) phenotypes and lipoprotein(a) concentrations in patients with renal failure. Am. J. Kidney Dis. 1999; 33: 1100-1106.
41. Stenvinkel P., Heimburger O., Tuck C.H. et al. Apo (a)-isoform size, nutrition status and inflammatory markers in chronic renal failure. Kidney Int. 1998; 53: 1336-1342.
42. Zimmermann J., Herrlinger S., Pruy A. et al. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 1999; 55: 648-658.
43. Kronenberg F., Lingenhel A., Lhotta K. et al. The apolipoprotein(a) size polymorphism is associated with nephrotic syndrome. Kidney Int. 2004; 65: 606-612.
44. De Sain-Van Der Velden M.G., Reijnhoud D.J., Kaysen G.A. et al. Evidence for increased synthesis of lipoprotein(a) in nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 1474-1481.
45. Kronenberg F., Lhotta K., Konig P. et al. Apolipoprotein(a) isoform-specific changes of lipoprotein(a) after kidney transplantation. Eur. J. Hum. Genet. 2003; 11: 693-699.
46. Kerschdorfer L., Konig P., Neyer U. et al. Lipoprotein(a)plasma concentrations after renal transplantation: a prospective evaluation after 4years of follow-up. Atherosclerosis. 1999: 144: 381-391.
47. Frischmann K.E., Kerschdorfer F., Trenkwalder E. et al. In vivo turnover study demonstrate diminished clearance of lipoprotein(a) in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 71: 1035-1043.
48. Stenvinkel P., Heimburger O., Paultre F. et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 1999; 55: 1899-1911.
49. Boes E., Fliser D., Ritz E. et al. Apolipoprotein A-IVpredicts progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease study. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 528-536.
50. Seishima M., Muto Y. An increased apo A-IV serum concentration of patients with chronic renal failure on hemodialysis. Clin. Chim. Acta. 1987; 167: 303-311.
51. Haiman M., Salvenmoser W., Scheiber K. et al. Immunohistochemical localization of apolipoprotein A-IV in human kidney tissue. Kidney Int. 2005; 68: 1130-1136.
52. Lingenhel A., Lhotta K., Neyer U. et al. Role of the kidney in metabolism of apolipoprotein A-IV: influence of the type of proteinuria. J. Lipid. Res. 2006; 47: 2071-2079.
53. Cмирнов А.В. Факторы, определяющие уровень показателей липидного обмена у больных гломерулонефритом без нарушения функции почек и при хронической почечной недостаточности, на фоне консервативной терапии. Нефрология. 2000; 4(1): 34-43.
54. Ртищева О.В., Калев О.Ф. Возрастно-половые особенности показателей липидного обмена у больных, получающих лечение программным гемодиализом. Клиническая нефрология. 2010; 4: 55-58.
55. Blankestijn P.J., Vos P.F., Rabelink TJ. et al. High-flux dialysis membranes improve lipid profile in chronic hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 1995; 5:1703-1708.
56. Cases A., Coll E. Dyslipidemia and the progression of renal disease in chronic renal failure patients. Kidney Int. 2005; Suppl. 99: S87-S93.
57. Joles J.A., Kunter U., Janssen U. et al. Early mechanisms of renal injure in hypercholesterolemic or hypertrigyceridemic rats. J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 669-683.
58. Keane W.F., Kasiske B.L., O Donnel M.P. Lipids and progressive glomerulosclerosis. A model analogous to atherosclerosis. Am. J. Nephrol. 1988; 8: 261-271.
59. Abrass C.K. Cellular lipid metabolism and the role of lipids in progressive renal disease. Am. J. Nephrol. 2004; 24: 46-53.
60. Scheuer H., Gwinner W., Hohbach J. et al. Oxidant stress in hyperlipidemia-induced renal damage. Am. J. Physiol Renal. Physiol 2000; 278: F63-F74.
61. De Cosmo S., Bacci S., Piras GP. et al. High prevalence of risk factors for cardiovascular disease in patients in parents of IDMM patients with albuminuria. Diabetologia. 1997; 40: 1191-1196.
62. Moorhead J.F., Chan M.K., El-Nahas M. et al. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease. Lancet. 1982; 2: 1209-1311.
63. Muntner P., Coresh J., Smith J.C. Plasma lipid and risk of developing renal dysfunction: the Atherosclerosis Risk Communities. Kidney Int. 2000; 58: 293-301.
64. Schaeffner E.S., Kurth T., Curhan GC. et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 2084-2091.
65. Fox CS., Larson MG., Leip EP. et al. Predictors of new onset kidney disease in a community-based population. JAMA. 2004; 291: 844-850.
66. Hsu CY., Bates DW., Kuperman GL. et al. Diabetes, haemoglobin A(1c), cholesterol, and the risk of moderate chronic renal insufficiency in an ambulatory population. Am. J. Kidney Dis. 2000: 36; 272-281.
67. Segura J., Campo C., Gill P. et al. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients. J. Am. Soc .Nephrol. 2004; 15: 1616-1622.
68. Manttary M., Tiula E., Alikoski T. et al. Effect of hypertension and dyslipidemia on the declain in renal function. Hypertension. 1995; 26: 670-675.
69. Ravid M., Brosh D., Ravid-Safran D. et al. Main risk factors for nephropathy in type 2 diabetes mellitus are plasma cholesterol levels, mean blood pressure and hyperglycemia. Arch. Intern. Med. 1998: 158; 998-1004.
70. Hadjadj S., Duly-Bouhanick B., Bekherraz A. et al. Serum triglycerides are predictive factor for development and progression of renal and retinal complications in patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab. 2004: 30; 43-51.
71. Hunsicker LG., Adler S., Caggiula A. et al. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int. 1997; 51: 1908-1919.
72. Samuelsson O., Mulec H., Knight-Gibson C. et al. Lipoprotein abnormalities are associated with increased rate of progression of human chronic renal insufficiency. Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 1908-1915.
73. Washio M., Okuda S., Ikeda M. et al. Hypercholesterolemia and the progression of renal dysfunction in chronic renal failure patients. J. Epidemiol. 1996; 6: 172-177.
74. Locatelli F., Alberti D., Graziani G. et al. Factors affecting chronic renal failure progression: Results from a multicentre trail. The Northern Italian Cooperative Study Group. Miner Elrctrolyte Metab. 1992; 18: 295-302.
75. Cusick M., Chew EY., Hoogwerf B. et al. Risk factors for renal replacement therapy in Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Report No. 26. Kidney Int. 2004; 66:1173-1179.
76. Lowrie E.G., Lew N.L. Death risk in hemodialysis patients: The predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am. J. Kidney Dis. 1990; 15: 458-482.
77. Lowrie E.G., Lew N.L. Commonly measured laboratory variables in hemodialysis patients: Relation among them and to death risk. Semin. Nephrol. 1992; 12: 276-283.
78. Iseki K., Yamazato M., Tozawa M. et al. Hypocholesterolemia is a significant predictor of death in the cohort of chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 61: 1887-1893.
79. Longenecker JC., Coresh J., Powe NR. et al. Traditional cardiovascular risk factors in dialysis patients compared with general population: The CHOICE Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 1918-1927.
80. Shoji T., Masakane I., Watanabe Y., et al. Elevated non-high- density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) predicts atherosclerosis cardiovascular events in hemodialysis patients. JASN. 2011; 6(5): 1112-1120.
81. Кутырина И.М., Руденко Т.Е., Швецов М.Ю. и др. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных на додиализной стадии хронической почечной недостаточности. Тер. архив. 2006; 5: 54-60.
82. London G.M., Marchails S.J., Safar M.E. et al. Aortic and large arterial compliance in end-stage renal disease. Kidney Int. 1990; 37: 137-142.
83. Cheung A.K., Sarnak M.J., Yan G. et al. HEMO Study. Atherosclerotic cardiovascular disease risk in chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 2000; 58: 353-362.
84. Chawla V., Green T., Beck GJ. et al. Hyperlipidemia and long-term outcomes in nondiabetic chronic kidney disease. JASN. 2010. 5; 1582-1587.
85. Shoji T., Nishizawa Y., Kawagishi T. et al. Intermediate-density lipoprotein as an independent risk factor for aortic atherosclerosis in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 1277-1284.
86. Koch M., Kutkuhn B., Trenkwalder E. et al. Apolipoprotein B, fibrinogen, HDL cholesterol and apolipoprotein(a) phenotypes predict coronary artery disease in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 1997; 8: 1889-1898.
87. Kronenberg F., Neyer U., Lhotta K. et al. The low molecular weight apo (a) phenotype is an independent predictor for coronary artery disease in hemodialysis patients. A prospective follow-up. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 1027-1036.
88. Kronenberg F., Stuhlinger M., Trenkwalder E. et al. Low apolipoprotein A-IV plasma concentrations in men with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 751-757.
89. Warner M.M., Guo J., Zhao Y. The relationship between plasma apolipoprotein A-IV levels and coronary heart disease. Clin. Med. J. (Engl). 2001; 114: 275-279.
90. Kronenberg F., Kuen E., Ritz E. et al. Apolipoprotein A-IV serum concentrations are elevated in mild and moderate renal failure. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 461-469.
91. Apostolov E., Ray D., Savenka A. et al. Chronic uremia stimulates LDL carbamylation and atherosclerosis. JASN.
92. Rutkowski B., Szolkiewicz M., Korczynska J. et al. The role of lipogenesis in the development of uremic hyperlipidemia. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: S84-S88.
93. Szolkiewicz M., Neiweglowski T., Korczynska J. et al. Upregulation of fatty acid synthase gene expression in experimental chronic renal failure. Metabolism. 2002; 51: 1605-1610.
94. Weinstock PH., Levak-Frank S., Hudgins LC. et al. Lipoprotein lipase controls fatty acid entry into adipose tissue, but fat mass is preserved by endogenous synthesis in mice deficient in adipose tissue lipoprotein lipase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94: 10261-10266.


Об авторах / Для корреспонденции


Руденко Т.Е. – с.н.с. отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, к.м.н.
E-mail: atatianaer@yandex.ru;
Кутырина И.М. – в.н.с. отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, д.м.н.;
Швецов М.Ю. – в.н.с. отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, к.м.н.


Похожие статьи


Бионика Медиа