Коррекция гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности: роль севеламера


Е.М. Шилов

Кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва
Обсуждается роль фосфат-байндеров, в частности, севеламера, в лечении нарушений фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек.

Согласно международным рекомендациям экспертов KDIGO [1], нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хрониче­ской болезни почек рассматривают как системное заболевание, включающее не только собственно дисметаболизм кальция и фосфатов, связанные с ними изменения в структуре костного скелета и расстройства секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), но и, по существу, генерализованную кальцификацию сосудистой стенки, сопряженную со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Во многом именно с гиперфосфатемией связывают заметное ухудшение долго­срочного сердечно-сосудистого прогноза, наблюдаемое среди пациентов с хронической болезнью почек: почти половина этих больных, у которых сывороточный уровень фосфатов нахо­дится на верхней границе нормы, погибают в течение первых 4 лет.

Феномен сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности известен очень давно. Сегодня очевидно, что данный феномен начинает формироваться весьма рано — по существу задолго до того, как лаборатор­ные признаки нарушений фосфорно-кальциевого обмена становятся очевидными: в качестве инициального этапа их патогенеза выступают нарушения транспорта фосфат-иона и ионов натрия на уровне сосудистой гладкомышечной клетки, в последующем дополняемые нарастающими отложениями кальция в стенке сосудов [2].

Можно утверждать, что нарушения фосфорно-кальциево­го обмена являются серьезной проблемой уже на III стадии хронической болезни почек, когда пациент зачастую еще систематически не наблюдается специалистом-нефрологом [3]. Кальцификация сосудистой стенки при хронической почечной недостаточности имеет ряд четких детерминант, среди которых возраст, продолжительность пребывания на программном гемодиализе, выраженность гиперкальциемии и кальциевой нагрузки, в т. ч. алиментарной [4]. Установлено, что темп сосудистой кальцификации максимален для пожилых и больных сахарным диабетом.

Депозиция кальция в сосудистой стенке на ранних стадиях хронической болезни почек представляет собой один из наи­более значимых факторов риска ее дальнейшего прогресси­рования. Собственно, нарушения минерализации костной ткани, нередко усугубляемые нерациональным применением кальций-содержащих препаратов, назначаемых с целью кор­рекции гиперфосфатемии, сопряжены с увеличением частоты эпизодов гиперкальциемии, в свою очередь ассоциированной с нарастающим кальцинозом коронарных артерий и стенки аорты, особенно выраженной, как уже было сказано, у больных сахарным диабетом [5, 6].

В связи с этим одной из первоочередных задач по долго­срочному ведению пациентов с хронической болезнью почек является создание и поддержание “терапевтического коридора” в величинах сывороточной концентрации кальция, фосфатов и фосфорно-кальциевого произведения. Именно поэтому среди имеющихся в распоряжении клинициста терапевтических стратегий в настоящее время существенную роль отводят фосфат-байндерам, среди задач применения которых не только собственно связывание фосфат-иона, но и предупреждение аккумуляции кальция и других металлов, в частности алюминия.

Севеламера гидрохлорид (Ренагель) - фосфат-байндер, действующий непосредственно в кишечнике и не абсорби­рующийся, не содержащий ни кальция, ни алюминия, стал доступным к применению в реальной клинической практике со второй половины 1990-х гг. В контролируемых клинических исследованиях удалось продемонстрировать эффективность севеламера не только с точки зрения его влияния на лабора­торные показатели, характеризующие фосфорно-кальциевый обмен, но и на состояние костной ткани, темп сосудистой кальцификации и сердечно-сосудистую смертность.

Положительное влияние севеламера на сердечно-сосудистый прогноз показано в нескольких клинических исследований и подтверждено результатами мета-анализа. Так, исследование DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) [7] было посвящено сравнительной оценке влияния севеламера и других фосфат-байндеров на параметры, описывающие заболеваемость и смертность более чем 2000 больных, находящихся на програм­мном гемодиализе. Несмотря на то что четких различий по эффективности севеламера и других фосфат-байндеров с точки зрения динамики заболеваемости и смертности установить не удалось, в одном из повторных анализов результатов данного исследования было выявлено, что благодаря использованию севеламера уменьшились частота госпитализаций, связанных со всеми возможными причинами, а также продолжительность пребывания пациентов в стационаре [8]. Следует подчеркнуть, что 50 % больных, включенных в исследование DCOR, страдали сахарным диабетом, следовательно, относились к группе, отли­чающейся максимальным темпом сосудистой кальцификации и наибольшим риском связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, большинство пациентов из исследования DCOR относились к категории лиц пожилого возраста (средний возраст их составил 62 года). В качестве препаратов сравнения были выбраны кальция ацетат (PhosLo) и каль­ция карбонат (TUMS). Первые результаты исследования не продемонстрировали существенной разницы в достигнутых показателях общей и сердечно-сосудистой смертности. Тем не менее при сопоставлении группы больных в возрасте > 65 лет и более молодой возрастной группы, получавшей кальций-содержащие фосфат-байндеры, было зарегистрировано снижение общей смертности на 23 % (р=0,02) среди пожилых больных, получавших севеламер. Именно у пациентов в возрасте старше 65 лет было отмечено и наиболее заметное уменьшение продолжительности пребывания в стационаре, а у тех больных, кто по-прежнему участвовал в исследовании в течение более 2 лет, продолжая принимать севеламер, достоверно снизилась и смертность.

В исследовании RIND (Renagel in New Dialysis Patients) прием ренагеля позволил пациентам, которым был начат програм­мный гемодиализ, добиться замедления прогрессирования кальцификации коронарных артерий в сопоставлении с теми из них, кто получал кальций-содержащие фосфат-байндеры [9]. Выполненный впоследствии анализ данных, полученных в исследовании RIND [10], показал, что смертность в группе пациентов, рандомизированных к приему севеламера, ока­залась несколько ниже. Многофакторный анализ выявил, что использование кальций-содержащих фосфат-байндеров было сопряжено с увеличением вероятности смерти в 3,1 раза. Выраженность кальцификации коронарных артерий была независимым предиктором смерти. Пациенты без кальциноза коронарных артерий (индекс коронарного кальциноза = 0) отличались наименьшей смертностью (3,3/100 человеко-лет) по сравнению с теми, у кого индекс коронарного кальциноза составлял от 1 до 400 (7/100 человеко-лет) и превосходил 400 (14,7/100 человеко-лет) (р = 0,002). Исходный индекс коро­нарного кальциноза > 400 был ассоциирован с увеличением вероятности смерти в 4,5 раза (р = 0,016). A.M. Borzecki и соавт. (2007) [11] также продемонстрировали, что для пациентов, которым был начат программный гемодиализ, применение севеламера было сопряжено со снижением смертности на 33 % по сравнению с теми из них, кто получал фосфат-байндеры, содержавшие кальций.

Мета-анализ 5 клинических исследований [12], включивший 2429 пациентов (2103 из них — из обсуждавшегося ранее иссле­дования DCOR), продемонстрировал снижение риска смерти, достигнутое благодаря применению севеламера по сравнению с кальций-содержащими фосфат-байндерами. Очевидно, что интерпретация васкулопротективных эффектов севеламера может быть более достоверной при ориентации именно на результаты крупных контролируемых клинических исследований, а не только на опыт отдельных клинических центров, нередко оказывавшихся противоречивым в связи с небольшим числом пациентов и относительно непродолжительным их наблюдением. Следует подчеркнуть, что, ориентируясь на принципы доказательной медицины, непосредственные резуль­таты контролируемых клинических исследований всегда более убедительны, чем данные, полученные в ходе их мета-анализа.

Отдельные клинические исследования [13, 14], например исследование “Treat-to-Goal”, а также уже упоминавшееся исследование RIND, указывают, что севеламер замедляет формирование кальциноза коронарных артерий по сравнению с кальций-содержащими фосфат-байндерами. В исследовании CARE-2 (Calcium Acetate Renagel Evaluation) [15], напротив, темп прогрессирования коронарного кальциноза оказался одинаковым для пациентов, получавших севеламер или кальция ацетат, при условии достижения ими контроля над показа­телями, характеризующими обмен липопротеидов. Вместе с тем к результатам исследования CARE-2 следует относиться с большой осторожностью: во-первых, распределение пациентов по группам не было слепым, во-вторых, продолжительность исследования была небольшой (12 месяцев) и, очевидно, недо­статочной для демонстрации динамики коронарной кальцифи­кации и различий во влиянии на нее фосфат-байндеров. Кроме того, масса пациентов по разным причинам преждевременно прекращали участие в исследовании CARE-2. Таким образом, от севеламера можно ожидать существенного замедления темпа коронарного кальциноза (очевидно, также и кальциноза других крупных ветвей аорты), но выраженность терапевтического эффекта данного препарата с этой точки зрения нуждается в дальнейшем уточнении в крупных контролируемых клиниче­ских исследованиях. Персистирующая гиперфосфатемия может рассматриваться как самостоятельное показание к назначению севеламера, который, по-видимому, далеко не всегда следует противопоставлять кальций-содержащим фосфат-байндерам, а назначать их, в частности, в комбинации.

Ряд клинических исследований был посвящен прямому срав­нению севеламера с кальций-содержащими фосфат-байндерами с позиций их влияния на лабораторные параметры, характе­ризующие фосфорно-кальциевый обмен, и сывороточный уровень ПТГ. Проспективное исследование “Treat-to-Goal” [14], включившее 200 пациентов, находившихся на програм­мном гемодиализе, рандомизированных к приему севеламера или кальций-содержащих фосфат-байндеров в течение года, показало, что использование севеламера ассоциировалось с меньшей частотой гиперкальциемии (5 против 16 % в груп­пе принимавших кальций-содержащие фосфат-байндеры), наименьшей степенью снижения сывороточной концентрации кальция (9,5 против 9,7 мг/дл соответственно), уменьшением частоты обнаружения низкого сывороточного уровня ПТГ (30 против 57 % соответственно).

Исследование“Treat-to-Goal” также выявило способность севеламера уменьшать сывороточную концентрацию холестери­на липопротеинов низкой плотности (ЛНП) не менее чем на 15 % больных хронической болезнью почек как на предиализных ее стадиях, так и получающих заместительную почечную терапию. E. Ferramosca et al. (2005) [16] показали, что при использовании севеламера гемодиализными больными удается констатировать снижение сывороточного уровня С-реактивного белка, что в свою очередь позволяет говорить о плейотропных, в т. ч. противовоспалительном, эффектах данного фосфат-байндера, очевидно, являющегося важной составляющей его вакулопротективного действия. Использование севеламера сопряжено также с уменьшением выраженности других метаболических расстройств, неизбежно сопутствующих хронической болезни почек, в частности гиперурикемии, а также снижением плаз­менного уровня фетуина А [17].

Продолжают накапливаться результаты клинических иссле­дований, указывающих на положительное влияние севеламера на структуру костной ткани пациентов с хронической болезнью почек различных стадий. A. Ferreira и соавт. (2008) [18] выпол­няли биопсию кости пациентам, находившимся на программном гемодиализе и получавшим в течение года севеламер или кальция карбонат. Благодаря применению севеламера было достигнуто существенное увеличение темпа формирования костной ткани и улучшение ее трабекулярной архитектоники по сравнению с теми, кому был назначен кальция карбонат.

Коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена представляет собой обязательный компонент долгосрочной стратегии ведения пациентов, страдающих хронической болезнью почек как на более ранних, так и, тем более, на ее IV—V стадиях. Контроль за темпом кальцификации аорты и ее висцеральных ветвей, в частности коронарных артерий, принципиально важен с точки зрения уменьшения риска сер­дечно-сосудистых осложнений — лидирующей причины смерти пациентов с хронической почечной недостаточностью. С этой точки зрения фосфат-байндеры могут по праву претендовать на роль одной из важнейших терапевтических стратегий, значение своевременного начала применения которой и рационального выбора конкретного препарата трудно переоценить в плане управления долгосрочным прогнозом пациента с хронической болезнью почек. Севеламер с этих позиций может рассмат­риваться как один из наиболее перспективных, особенно в связи с наличием у него требующих дальнейшей детальной оценки плейотропных свойств. Васкулопротективные эффекты севеламера безусловно могут стать аргументом в пользу его максимально широкого применения на соответствующих стадиях хронической болезни почек.


Литература



  1. National Kidney Foundation (NKF). K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronickidney disease. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1—S201.

  2. Moe S., Chen N. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 213—216.

  3. Amann K., Gross M.L., London G.M., Ritz E. Hyperphosphatemia: a silent killer in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085-2087.

  4. Guerin A.P., London G.M., Marchais S.J., Metivier F. Arterial stiffness and vacular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1014-1021.

  5. Kramer H., Toto R., Peshock R. et al. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification. The Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 507-513.

  6. Mehrotra A., Budoff M., Christenson P. et al. Determinants of coronary artery calcification in diabetics with andwithout nephropathy. Kidney Int. 2004; 66: 2022-2031.

  7. Suki W.N., Zabaneh R., Cangiano J.L. et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 72: 1130-1137.

  8. St. Peter W.L., Liu J., Weinhandl E., Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate-binders on mortality, hospitalizations and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am JKidney Dis 2008; 51: 445-454.

  9. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int. 2005; 68: 1815-1824.

  10. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 71: 438-441.

  11. Borzecki A.M., Lee A., Wang S.W. et al. Survival in end-stage renal disease: calcium carbonate vs sevelamer. J Clin Pharmacy & Ther. 2007; 32: 617-624.

  12. Tonelli M., Wiebe N., Culleton B. et al. Systematic review of the clinical efficacy and safety of sevelamer in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2856-2866.

  13. Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P. et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 62: 245-252.

  14. Chertow G.M., Dillon M., Burke S.K. et al. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium - Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyreoidism in hemodyalisis patients. Clin Nephrol. 1999; 51: 18-26.

  15. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L.R. et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: The Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) Study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 952-965.

  16. Ferramosca E., Brucke S., Chasan-Taber S. et al. Potential antiatherogenic and anti-inflammatory prorepties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients. Am Heart J 2005; 149: 820-825.

  17. Ketteler M., Rix M., Fan S. et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1125-1130.

  18. Evenepoel P. Control of hyperphosphatemia beyond phosphate. Kidney Int. 2007; 71: 376-379.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.М. Шилов - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
emshilov@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа