English
Хроническая болезнь почек (ХБП), приобретающая сегодня статус эпидемиологически и социально значимой междисциплинарной проблемы [1], зачастую продолжительно остается недиагностированной, в итоге приводя к формированию нефросклероза и хронической почечной недостаточности (ХПН), резко ухудшающей качество жизни больных и требующей дорогостоящих методов заместительной терапии (гемодиализ и трансплантация почки). По данным крупных эпидемиологических регистров NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveyраспространенность стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 в общей популяции составляет около 13 %. Признаки ХБП отмечаются более чем у трети больных хронической сердечной недостаточностью, у 75 % больных ишемической болезнью сердца, у 30—40 % больных сахарным диабетом, в целом — у 36 % лиц в возрасте > 60 лет [2]. В настоящее время медико-социальное значение ХБП определяется не только прогрессированием почечной недостаточности, но и сердечно-сосудистыми осложнениями, развивающимися у этих пациентов заметно чаще, чем у лиц без признаков почечного поражения, и в существенно более молодом возрасте. Сегодня общепризнанными стали представления о ХБП как о модели ускоренного “старения” сосудистой стенки [3], одним из наиболее прогностически неблагоприятных последствий которого можно считать быстрое развитие у этих пациентов когнитивных расстройств, прогрессирующих от умеренных до очевидной сосудистой деменции. Так, популяционное исследование 3С [4], в котором за 7839 представителями общей популяции в возрасте старше 65 лет наблюдали в течение 7 лет, продемонстрировало, что снижение расчетной СКФ в течение первых 4 лет было сопряжено с ростом относительного риска сосудистой деменции в 5,36 раза; у тех, кого ежегодный темп снижения расчетной СКФ составлял более 4 мл/мин/1,73 м2, отмечено наиболее выраженное ухудшение когнитивных функций, оцененное по шкале MMSEТенденция к нарастанию риска сосудистой деменции была отмечена также среди лиц, имевших протеинурию.
В настоящее время четкую взаимосвязь между ХБП и сосудистой деменцией подтверждает ряд систематизированных обзоров и мета-анализов. Систематизированный обзор баз данных Cochrane и GoogleScholar[5], включивший публикации с 1980 по 2012 г. (суммарно 54 779 обследованных), показал, что пациенты с ХБП имеют в 1,39—1,65 (р < 0,001) раза больший шанс ухудшения функции почек по сравнению с теми, у кого ХБП отсутствует. В другом систематизированном обзоре [6] продемонстрирована ассоциация ХБП с субстратом сосудистой деменции — обнаруживаемым при КТ или МРТ поражением белого вещества головного мозга. Также четко подтверждено, что развитие сосудистой деменции при ХБП приводит к существенному увеличению вероятности смерти [7]. В связи с этим оптимизация стратегии диагностики, лечения и профилактики сосудистой деменции при ХБП приобретает особое значение прежде всего с точки зрения совершенствования подходов к улучшению долгосрочного прогноза этой категории больных.
Клинико-патогенетические особенности формирования когнитивных расстройств у больных ХБП
Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных ХБП, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода. Высокий риск возникновения цереброваскулярных заболеваний среди больных поражением почек связывают прежде всего с формированием системной дисфункции эндотелия и ремоделированием сосудов головного мозга, сопровождающимися выраженными и труднообратимыми расстройствами регуляции мозгового кровотока [8].
Нарушения когнитивной функции являются одной из наиболее значимых медицинских и социально-экономических проблем, что связано с тяжелой инвалидизацией больных, выраженным снижением качества жизни непосредственно пациентов и ухаживающих за ними родственников. При заболеваниях почек когнитивные расстройства не только повышают риск смерти, но и затрудняют получение информированного согласия пациента при необходимости проведения гемодиализа или трансплантации почки [9]. В ряде исследований показано, что распространенность когнитивной дисфункции возрастает по мере прогрессирования ХБП и встречается примерно среди 80 % больных на ее поздних стадиях [10,11]. В настоящее время не вызывает сомнений, что в основе когнитивных нарушений при ХБП лежат как токсические (уремическая энцефалопатия) механизмы, так и сосудистое ремоделирование.
Уремическая энцефалопатия возникает при выраженной почечной недостаточности и обычно развивается медленно. Ее формирование во многом обусловлено токсическим действием органических кислот, экскреция и метаболизм которых при почечной недостаточности нарушены. Когнитивные расстройства при уремической энцефалопатии проявляются в первую очередь нарушениями памяти и внимания, выявляемыми методом нейропсихологического тестирования. При прогрессировании заболевания отмечается снижение когнитивной функции до степени деменции, выраженные нарушения поведения, инверсия сна. Основу лечения больных уремической энцефалопатией составляет терапия почечной недостаточности: диализ и трансплантация почки [12].
В основе формирования когнитивных нарушений сосудистого генеза у пациентов с ХБП, как правило, лежит цереброваскулярная болезнь, являющаяся следствием ремоделирования сосудистой стенки под действием сердечно-сосудистых факторов риска. Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьируется от минимальной дисфункции до стадии собственно деменции. В последнее время особое значение придают выявлению когнитивных расстройств на ранних стадиях — т. н. умеренных когнитивных расстройств (УКР), не достигших степени деменции. УКР проявляются жалобами пациента на снижение памяти или ограничение других когнитивных способностей, не достигающих, тем не менее, той степени, которая приводит к социальной дезадаптации [13]. Актуальность максимально раннего выявления больных, имеющих УКР, обусловлена тем, что возможности терапии тяжелой деменции ограниченны и заведомо не позволяют достигать достаточной социальной реабилитации больных. Своевременная диагностика УКР у больных ХБП позволяет раньше начинать патогенетическую терапию с поддержанием достаточной работоспособности пациентов и сохранением их качества жизни.
По данным ряда исследований, частота УКР среди лиц пожилого возраста в общей популяции варьируется от 10 до 17 % [14, 15]. Для диагностики УКР применяют в первую очередь методы нейропсихологического тестирования. Существенное значение имеет исследование функционального статуса пациента с помощью опросника, направленное на оценку качества жизни, что позволяет определять влияние когнитивного дефекта на его повседневную деятельность. Профессиональная компетенция пациента с УКР может быть ограниченной, но в отличие от деменции выполнение комплекса повседневных действий существенно не страдает. Депрессия или другие аффективные нарушения нередко являются ранними проявлениями дементирующего заболевания как сосудистой, так и дегенеративной природы, что требует дополнительной оценки эмоциональной сферы с помощью различных шкал, в т. ч. шкалы депрессии. Применение нейровизуализирующих методов (МРТ и КТ головного мозга) позволяет уточнять этиологию УКР, оценивать риск их прогрессирования и развития деменции [16].
Факторы риска умеренных когнитивных расстройств у больных ХБП
С учетом высокой медицинской и социально-экономической значимости когнитивных расстройств изучение факторов риска УКР для больных ХБП является крайне актуальным с точки зрения оптимизации лечебной и диагностической тактики, а также подходов к первичной и вторичной профилактике сосудистой деменции у этой категории пациентов. Необходимо подчеркнуть, что УКР у пациентов с ХБП развиваются существенно раньше, чем в общей популяции, обусловливая заметное увеличение инвалидизации и смертности этих больных.
В ряде исследований было четко установлено, что ХБП представляет собой независимый фактор риска когнитивных расстройств. Частота и степень выраженности когнитивных нарушений у больных ХБП возрастает по мере снижения СКФ независимо от пола, расы, наличия метаболического синдрома, депрессии. УКР выявляются уже на начальных стадиях ХБП, когда СКФ составляет < 90 мл/мин [17, 18]. При изучении УКР у лиц с заболеваниями почек особое значение придают не только оценке общей познавательной функции, но и описанию вовлечения конкретных когнитивных сфер, что оценивается с помощью расширенного спектра нейропсихологических тестов. В исследовании CRIC COG (The Chronic Renal Insufficiency Cohort Cognitive Study) у 825 больных ХБП II—IV стадий в возрасте старше 55 лет оценивали выраженность и распространенность когнитивных расстройств на различных стадиях ХБП, факторы риска когнитивной дисфункции, а также определяли конкретные особенности нарушений познавательной функции [19]. Полученные результаты свидетельствовали о том, что пациенты с более низкой СКФ имели более выраженную степень снижения когнитивной функции. Показано, что среди больных более поздними стадиями ХБП чаще, чем у лиц с умеренным снижением СКФ, встречались нарушения общей когнитивной сферы, внимания, исполнительных функций, гнозиса, кратковременной, семантической и отсроченной памяти. После стандартизации по возрасту, полу, расе, уровню образования, величинам ИМТ, наличию СД, АГ и депрессии было констатировано, что больные с СКФ < 30 мл/мин в отличие от лиц с умеренными нарушениями фильтрационной функции почек (СКФ - 45-59 мл/мин) демонстрируют достоверно более высокую частоту умеренных когнитивных расстройств по всем сферам, за исключением интеллекта, семантической и кратковременной памяти. В другом исследовании, включившем 1015 женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, находившихся в постменопаузе, снижение СКФ на каждые 10 мл/мин/1,73 м2 было ассоциировано с увеличением риска развития общих когнитивных расстройств на 27 % [25]. В других исследованиях больные ХБП показали неудовлетворительные результаты при проведении тестов на исполнительную функцию и слухоречевую память [20, 21].
В отличие от снижения СКФ данные, характеризующие взаимосвязь МАУ — другого ключевого признака ХБП — с когнитивной функцией, более противоречивы и трудноинтерпретируемы. По данным S.K. Jassal et al. риск развития деменции у больных с МАУ оказался в 1,6 раз выше, чем у лиц без МАУ, независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска и величины СКФ. M. Kurella Tamura et al. (2011) также изучали взаимосвязь между МАУ, снижением СКФ и когнитивной функцией. Было показано, что лица с МАУ и нормальной функцией почек имеют более высокий риск развития УКР, чем больные уже сформировавшейся ХБП (при СКФ 45—59 мл/мин/1,73 м2), но не имеющие МАУ [23]. Таким образом, МАУ наряду со снижением СКФ можно рассматривать как самостоятельный фактор риска когнитивных расстройств у больных ХБП.
Еще одним важным фактором риска УКР для больных ХБП является анемия, в основе которой лежит недостаточность продукции эритропоэтина. Анемия приводит к церебральной гипоксии, которая нарушает энергетический метаболизм клеток головного мозга и заканчивается необратимым повреждением нервной ткани при неблагоприятном течении заболевания и/или его недостаточной терапевтической коррекции. Эритропоэтин обладает нейрорегенеративным и нейропротективным действиями, в связи с чем его недостаточность у больных ХБП вносит дополнительный вклад в развитие когнитивной дисфункции [24]. В ряде исследований было показано значительное улучшение когнитивной функции у больных ХБП при успешном лечении анемии эритропоэтином [25, 26].
Независимым фактором риска развития УКР, увеличивающим риск развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера для больных ХБП, является гипергомоцистеинемия. В основе развития когнитивных нарушений при гипергомоцистеинемии лежит несколько механизмов — церебральная микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, увеличение нейротоксичности β-амилоида и апоптоз [27].
Наряду с “традиционными” сердечно-сосудистыми факторами риска когнитивных расстройств у больных ХБП большое значение в развитии у них УКР придается воспалительной реакции и окислительному стрессу, способствующему развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклеротическому поражению сосудов, в т. ч. головного мозга. Показано, что содержание маркеров окислительного стресса в моче больных ХБП значительно повышено и коррелирует со степенью снижения СКФ [1, 28]. При этом их содержание в цереброспинальной жидкости, плазме крови и моче больных когнитивными расстройствами значительно превышает таковое у лиц с нормальной когнитивной функцией [29].
Цистатин С — ингибитор цистеин протеазы, белок плазмы крови человека, вырабатываемый всеми содержащими ядро клетками, выведение которого из организма осуществляется почками. Он является маркером нарушения фильтрационной функции почек и сердечно-сосудистого риска, по точности превосходящим креатининемию. Концентрация цистатина С в сыворотке крови коррелирует с СКФ и не зависит от массы тела, роста, мышечной массы и пола. Повышение концентрации цистатина С в сыворотке крови приводит к отложению β-амилоида в головном мозге и предрасполагает к развитию болезни Альцгеймера [30]. В исследовании K. Yaffe et al. (2001) было установлено, что риск возникновения когнитивных расстройств у больных ХБП с высоким уровнем цистатина С возрастает в 2 раза по сравнению с больными с низким содержанием белка [31].
Предполагается, что вторичный гиперпаратиреоз также является фактором риска УКР у больных ХБП. Нейротоксичность паратгормона была доказана в ряде исследований на животных. Вызванное его действием повышенное содержание кальция в головном мозге больных ХБП нарушает передачу нервного импульса в центральной нервной системе. Кроме того, у больных почечной недостаточностью возможна кальцификация внутричерепных сосудов, описанная у 9,6 % пациентов с уремией, однако распространенные внутричерепные кальцификаты встречаются очень редко [32].
B.T. Agganis et al. (2010) оценивали влияние депрессии на когнитивную функцию у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Было констатировано значительное ухудшение познавательной функции у больных с выраженными симптомами депрессии. Исключением стали тесты на общую когнитивную функцию и память, которые выполнялись одинаково больными как с депрессией, так и без нее [33].
Таким образом, рост вероятности развития и распространенности когнитивной дисфункции при наличии ХБП не вызывает сомнений, однако факторы риска развития и прогрессирования УКР у больных ХБП, а также взаимосвязи различных стадий сосудистой деменции с конкретными признаками ХБП (снижение СКФ, МАУ) нуждаются в дальнейшем уточнении. Кроме того, требуют совершенствования и терапевтические подходы, направленные на устранение конкретных факторов риска УКР у больных ХБП.
Лечение и профилактика умеренных когнитивных расстройств у больных ХБП
Общепризнанно, что основной причиной развития УКР у больных ХБП является ишемия головного мозга. С целью профилактики прогрессирования поражения головного мозга до степени деменции необходима коррекция сердечно-сосудистых факторов риска, прежде всего адекватное лечение АГ и дислипидемии. При снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 присоединяются “почечные” (т. н. уремические) факторы риска наряду с действием традиционных сердечно-сосудистых факторов риска. С учетом этого основными требованиями к антигипертензивной терапии больных ХБП с цереброваскулярной недостаточностью кроме достижения и поддержания целевого АД называют и способность тормозить прогрессирование ремоделирования почечной ткани, сосудистой стенки и собственно головного мозга [39]. Особое значение в этом отношении придают блокаторам рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В ряде исследований была доказана их эффективность с точки зрения снижения риска развития когнитивных расстройств и мозгового инсульта (комбинация диуретика индапамида с ингибитором АПФ периндоприлом в исследовании PROGRESS, рамиприл в исследовании HOPE, блокатор рецепторов ангиотензина II эпросартан в сочетании с гидрохлортиазидом, кандесартан в исследовании SCOPE, лозартан в исследовании LIFE) [34—37]. Поскольку ингибиторы АПФ и БРА тормозят процессы нефро- и ангиосклероза, тем самым замедляя прогрессирование ХБП и усугубление когнитивных расстройств, их назначение обоснованно и при нормальных цифрах артериального давления.
Коррекция гиперлипидемии у больных ХБП с УКР проводится в первую очередь с помощью статинов, прием которых позволяет снижать риск мозгового инсульта у больных атеросклерозом более чем на 20 % [38]. Для профилактики ишемических осложнений, усугубляющих когнитивную дисфункцию, больным ХБП с атеросклерозом экстракраниальных артерий показана терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах (75—325 мг/сут) [39].
Для лечения больных УКР применяют препараты, улучшающие метаболизм мозговой ткани и церебральную микроциркуляцию, обладающие нейропротекторными свойствами и оказывающие активизирующее действие на высшие психические функции. К вазоактивным препаратам относят ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин (кавинтон), бенциклан, препараты гинкго билобы, производные спорыньи (ницерголин, вазобрал) и препараты других групп (инстенон, циннаризин, кортексин). С целью оптимизации нейронального метаболизма применяются пирацетам (ноотропил) и его производные, а также актовегин и церебролизин. Дофаминергические препараты (пирибедил) улучшают мнестико-интеллектуальные процессы [40]. Для лечения УКР применяются также высокие дозы витамина Е (2000 ЕД/сут), поскольку считается, что он способен затормозить прогрессирование когнитивных нарушений.
Модуляторы NMDA-рецепторов (мемантин) и ацетилхолинергические препараты (галантамин, донепезил, ривастигмин) являются препаратами выбора в лечении когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, однако у больных с более легкими стадиями когнитивных нарушений их эффективность изучена недостаточно [39].
Для лечения депрессии у больных сосудистой недостаточностью показано применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других препаратов без выраженного холинолитического эффекта [39]. В настоящее время инициирован ряд контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности отдельных антидепрессантов при ХБП: так, например, в исследовании CAST[41] в отношении пациентов с ХБП 3—5-й стадий будет применяться селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин. Подобные клинические исследования отличаются особой актуальностью, поскольку наличие симптомов депрессии у больных ХБП сопряжено со значительным увеличением смертности [42].
Дальнейшая оптимизация тактики первичной и вторичной профилактики нарушений когнитивной функции у больных ХБП подразумевает в первую очередь совершенствование подходов к воздействию на соответствующие факторы риска. В связи с этим особое значение приобретает оценка роли отдельных факторов риска ХБП в развитии умеренных когнитивных расстройств и сосудистой деменции, ибо подобный подход представляется наиболее перспективным с точки зрения разработки эффективных патогенетически обоснованных профилактических и терапевтических стратегий.
