English
Введение
Поражение почек при артериальной гипертензии (АГ) рассматривается в ряду типичных вариантов поражения органов мишеней. Роль почек в патогенезе и развитии АГ является предметом интенсивной дискуссии, остроту которой придает наличие длительного периода латентно протекающей почечной дисфункции, не диагностируемой при рутинном клиническом обследовании [1, 2]. Данная стадия почечного поражения может длиться десятилетиями, постепенно усугубляясь и трансформируясь в клинически очевидные формы с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). В связи с этим особенно важным становится своевременное выявление начальной стадии поражения почек, когда своевременное назначение лекарственных средств позволяет замедлять процесс и изменять дальнейшую судьбу пациента [2, 3].
В качестве наиболее ранних признаков поражения почек при АГ называют микроальбуминурию — проявление клубочкового поражения, почечную гиперфильтрацию, а также более специфичные маркеры дисфункции эндотелия. В то же время в качестве одного из первоочередных этапов обсуждают и канальцевую дисфункцию, которая может предшествовать очевидной эндотелиальной дисфункции (ЭД), однако исследования, обосновывающие данную точку зрения, пока немногочисленны.
В настоящее время очевидна главенствующая роль дисфункции эндотелия в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушение функции эндотелия — инициальное звено сердечно-сосудистого континуума, ведущего пациента от начальных проявлений болезни к смерти [4]. Многими авторами нарушение свойств эндотелия рассматривается как основной механизм становления и нарастания АГ; значение ЭД целенаправленно подтверждено при применении соответствующих методов исследования периферических, коронарных и почечных артерий [5, 6]. Следовательно, связь эндотелиальной дисфункции с поражением почек при АГ представляется закономерной, однако детали данной взаимосвязи требуют дальнейшего изучения.
Важным в практическом отношении маркером поражения почек является микроальбуминурия (МАУ), также рассматриваемая как проявление эндотелиальной дисфункции [7, 8]. При большинстве патологических состояний МАУ связана с транскапиллярной потерей альбумина. Под термином “микроальбуминурия” понимают экскрецию альбумина с мочой в количестве, превышающем физиологическую норму, но ниже пределов чувствительности обычно используемых методов: за 24 часа более 30 мг (> 20 мкг/мин) и до 300 мг альбумина (200 мкг/мин). Поскольку кроме фенестрированных эндотелиальных клеток в возникновение МАУ вовлечены базальная мембрана, подоциты, канальцы, возможно, что время дебюта ЭД и МАУ зависят от конкретных патофизиологических особенностей заболевания. Установлена взаимосвязь МАУ с систолическим артериальным давлением (САД), в т. ч. с его уровнем, вариабельностью, с суточным индексом (СИ) и индексом времени (ИВ) ночного САД. Наиболее высокий уровень МАУ обнаружен среди больных АГ, отнесенных к категориям “night-peaker” и “non-dipper” по уровню как САД, так и ДАД. Показано также, что клинически значимая альбуминурия, как правило, наблюдается при ДАД более 100 мм рт. ст. [9].
Обнаружены тесные взаимосвязи между уровнем МАУ, атерогенным потенциалом сыворотки крови (общий холестерин, триглицериды, фибриноген) и индексом массы тела (ИМТ), что позволяет рассматривать МАУ не только как проявление поражения органов-мишеней при АГ, но и как составляющую метаболического синдрома [9].
Существенно менее изученными остаются взаимосвязи между МАУ и ранними маркерами вовлечения тубулоинтерстициального аппарата почек. В связи с этим целью данного исследования явилось изучение тубулоинтерстициального поражения почек при АГ, определение особенностей и характера выраженности канальцевых и клубочковых расстройств почек, а также эндотелиальной дисфункции при АГ.
Материал и методы
В исследование были включены 94 пациента с установленным диагнозом АГ, находившихся на лечении в отделении кардиологии ГУЗ “Областная клиническая больница” Саратова в 2010—2012 гг. и 30 практически здоровых людей (группа контроля). Диагноз АГ был установлен клинически, подтвержден данными суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Критериями включения в исследование считали наличие подписанного информированного согласия больного и возраст от 30 до 65 лет. Критериями исключения — наличие заболеваний, способных вызывать развитие вторичной нефропатии; тяжелая сердечная недостаточность (IV ФК [NYHA]); перенесенные инфаркт миокарда, геморрагический или ишемический мозговой инсульт в течение предшествующих 6 месяцев; расслаивающаяся аневризма аорты; наличие злокачественных новообразований, полихимиотерапия и облучение за последние 3 года; наличие урологических заболеваний; наличие ВИЧ, гепатита В, С, туберкулеза; гиперурикемия; иные хронические заболевания в фазе обострения; беременность и период лактации; вторичные АГ.
Для оценки функционального состояния почек у всех пациентов определен креатинин и мочевина сыворотки крови по методу Яффе на биохимическом анализаторе “Hitachi 912” с использованием реагентов фирмы “DiaSys”, исследован общий анализ мочи, изучена суточная протеинурия, выполнена проба Нечипоренко, УЗИ почек, дуплексное исследование почечных артерий. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитана по формулам Кокрофта—Голта (Cockroft—Gault), MDRD (Modification of Renal Disease Study) и клиники Майо (Mayo).
Помимо вышеперечисленных исследований пациентам дважды (с разницей в 3 месяца) проведена количественная оценка мочевой экскреции альбумина иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитано отношение альбумин/креатинин (Ал/Кр) в утренней порции мочи. Экскреция альбумина с мочой считалась повышенной при показателе Ал/Кр более 2,5 мг/ммоль у мужчин и более 3,5 мг/ммоль у женщин [10]. Для оценки наличия и выраженности тубулоинтерстициальной дисфункции исследован уровень α-1-микроглобулина и ферментурии: содержание фермента щеточной каемки эпителия канальцев — гамма-глутаматтранспептидазы (ГГТП) и цитоплазменного фермента канальцев — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в разовой порции мочи. Количественная оценка мочевой экскреции α-1-микроглобулина проведена иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитано отношение α-1-микроглобулин/ креатинин (α-1-МГ/Кр) утренней порции мочи (мг/ммоль креатинина). Определение содержания ферментов ГГТП, ЛДГ в моче проведено на биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы “Диакон-ДС”. Исследовалась утренняя порция мочи, показатели пересчитывались на 1 ммоль креатинина мочи.
Изучались общий и биохимический анализ крови, проводились ЭКГ, ЭхоКГ, для определения толщины слоя интима-медиа и наличия атеросклеротических бляшек — дуплексное исследование (ДИ) сонных артерий в месте бифуркации последней и на 1 см выше и ниже его, выполнялись суточное мониторирование АД и частоты пульса, исследование параметров жесткости сосудистой стенки в течение суток (аппарат МнСДП-2 “BPLab” с модификацией Vasotens, Россия). Эндотелиальная дисфункция оценивалась при исследовании параметров эндотелий-зависимой вазодилатации в пробе реактивной гиперемии (аппарат “Ангиоскан”, Россия).
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета программ Statistica 6.0, Microsoft Excel. Для проверки соответствия распределения признака нормальному использованы методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка; нормальным считали при р > 0,5. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовано среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение; для описания признаков, распределение которых отличается от нормального; указаны медиана, нижний и верхний квартили. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определен критерий Стьюдента для независимых групп, при отклонении от нормального — метод сравнения Манна—Уитни. Корреляцию изучали с помощью метода Спирмена. Для анализа ассоциаций качественных признаков осуществлено построение таблиц сопряженности и подсчет критерия χ2. Сравнение относительных частот в двух группах проведен при анализе различий между двумя пропорциями, а также при построении таблицы 2 х 2 (критерий х2 с поправкой Йетса). Различия и корреляционные взаимосвязи считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Всего обследованы 94 пациента, из них 58,5 % женщин, 41,5 % мужчин в возрасте 30—65 лет. Средний возраст составил 50,20 ± 8,46 года. Клинически значимое ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) выявлено у 50 (53,2 %) пациентов, средний ИМТ составил 31,36 ± 4,86 кг/м2. Абдоминальное ожирение (объем талии [ОТ] более 88 см у женщин и 102 см у мужчин) имели 76,4 % женщин, 25,6 % мужчин.
АГ 1-й стадии установлена для 39,4 % пациентов, 2-й и 3-й — для 39,4 и 21,3 % пациентов соответственно. Средний возраст дебюта АГ составил 41,34 ± 10,84 года, средняя продолжительность АГ — 8,38 ± 7,95 года. Продолжительность АГ до 5 лет установлена для 52,1 % пациентов, от 5 до 10 лет — для 12,8 % , от 10 до 15 лет — для 16 %, более 15 лет — для 18,1 % пациентов.
Среди обследованных больных зафиксированы взаимосвязи (корреляция по Спирмену) между стадией АГ и количеством, а также характером перенесенных инфарктов миокарда (r = 0,61, p = 0,001), возрастом (r = 0,433, p = 0,000013) и временем дебюта АГ (r = 0,364, p = 0,0003), основными факторами риска, такими как курение (r = 0,21, p = 0,04), объем талии (r= 0,3, p = 0,003), индексом артериальной ригидности ASI (r = 0,22, p = 0,036).
Постоянную терапию получали 66 % больных, медиана длительности терапии составила 1,6 года. Из пациентов, находившихся на постоянном лечении, иАПФ принимали 64,5 % больных, АРА — 16,1 %, БКК — 24,2 %; β-адреноблокаторы — 61,3 %, диуретики — 59,7 % больных. При этом значительной частью пациентов не был достигнут целевой уровень АД, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД)) (табл. 1). Четверым больным СМАД не удалось провести из-за плохой переносимости исследования.
Таблица 1.Распределение больных с повышенным индексом времени (> 30 %) при СМАД.
Почти у половины обследованных пациентов было выявлено гипертоническое сердце 1—3-й стадий: 1-й стадии — 7,5 % пациентов, 2-й — 14,9 %, 3-й стадии — 27,7 % больных. Помимо АГ многие пациенты страдали различными формами ИБС: перенесенный инфаркт миокарда — 14,9 % (из них в 71,4 % трансмуральный); аритмический вариант ИБС — 1,1 %, стенокардия напряжения — 17,0 % (чаще II—III ФК), компенсированный порок сердца атеросклеротического генеза — 1,1 %. Около половины пациентов имели хроническую сердечную недостаточность: I стадия — 45 %, Па — 5,3 % (большинство из них относились ко II и III ФК [NYHA]).
Постоянно курили 21,3 % обследованных больных, у 66 % пациентов отягощена наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, не могли указать данные о наличии ССЗ у родственников первой линии родства 30,9 % больных.
При проведении скрининговых методов обследования признаков поражения почек не было выявлено у 68,1 % обследованных. Снижение СКФ по формулам Кокрофта—Голта и MDRD, а также удельного веса мочи зарегистрировано у 24,47 % пациентов, МАУ (по данным суточной протеинурии) — у 6,4 %, значимая протеинурия — у 1,1 % больных. В связи с этим у части пациентов диагностирована гипертоническая нефропатия и определена стадия хронической болезни почек (ХБП) по классификации K/DOQI (2007): 1-я стадия у 2 (2,13 %) больных, 2-я — у 25 (26,6 %), 3-я стадия — у 3 (3,19 %). Отдавалось предпочтение значениям СКФ, рассчитанным по формуле Кокрофта—Голта при нормальной массе тела, и по MDRD при ИМТ > 30 кг/м2.
Распределение пациентов по значению СКФ, рассчитанному с помощью формул Кокрофта—Голта, MDRD и Майо, а также их средний возраст приведены в табл. 2.
Таблица 2. Распределение значений СКФ у обследованных пациентов.
При пересчете СКФ по формуле клиники Майо была выявлена гиперфильтрация (ГФ) у 22 (23,4 %) пациентов, что сопоставимо с данными других авторов [11]. К ГФ относили значения СКФ выше верхней границы нормы СКФ для конкретной возрастной группы пациентов в соответствии с рекомендациями National Kidney Foundation — NKF. Средний возраст в данной группе пациентов составил 50 ± 4,7 года. По результатам исследования HARVEST было доказано, что ГФ ведет к развитию МАУ и является маркером метаболического риска. Формула Майо является предпочтительной для определения гиперфильтрации, т. к. ее использование правомерно как для здоровых лиц, так и для пациентов с ХБП и ХПН [12].
Микроальбуминурия, определяемая как экскреция альбумина с мочой на уровне 20—200 мг/мин, или 30—300 мг за 24 часа, — важнейший, но недостаточно используемый критерий прогрессирования ранних стадий почечных и сердечно-сосудистых заболеваний. Микроальбуминурия появляется только после нескольких лет прогрессирующих субклинических, структурных и функциональных изменений в почках. Она является предиктором перехода в развернутую стадию патологии с выраженной протеинурией, ускоренным развитием атеросклероза и эндотелиальной дисфункцией со значительным риском повреждения органов-мишеней, больших кардиоваскулярных событий и смерти. Микроальбуминурия может появляться вследствие повышения клубочкового давления, нарушения гломерулярного барьера или нарушения резорбции альбумина, в большинстве случаев может рассматриваться как наиболее раннее проявление системной эндотелиальной дисфункции. Протеинурия, оцениваемая по соотношению альбумин/креатинин в моче, выявляется среди трети больных ХБП независимо от стадии [13].
У большинства обследованных нами пациентов выявлено патологическое соотношение альбумин/креатинин мочи: у 33 (60 %) женщин и 26 (66,7 %) мужчин. При этом доля лиц с патологическим соотношением альбумин/креатинин мочи среди пациентов с СКФ > 90 мл/мин и СКФ = 89—60 мл/мин оставило 63,6 и 59,1 % соответственно, а среди больных с СКФ < 60 мл/мин — 100 %. СКФ рассчитывалась по формуле Кокрофта-Голта при нормальной массе тела и по MDRD при ИМТ > 30 кг/м2.
У обследованных пациентов с АГ установлено повышение в моче уровня α-1-микроглобулина, который является маркером канальцевой дисфункции (табл. 3). При этом не отмечено повышения уровня ферментурии ГГТП и ЛДГ (табл. 3).
Таблица 3.Протеомика мочи и ферментурия у пациентов с АГ и у лиц группы контроля.
Примечание. МА —микроальбумин, α-1-МГ — α-1-микроглобулин, ГГТП — γ-глутаматтранспептидаза, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, Кр — креатинин.
У большей части обследованных пациентов с АГ установлено повышение пульсового давления, индекса аугментации (ИА, индекса прироста, индекса отражения, Augmentation index, Alx), индекса ригидности артерий (ASI) (табл. 4). Доля женщин среди пациентов с повышенным значением индекса отражения превышала таковую мужчин в 2,5 раза, но высокие и очень высокие значения индекса артериальной ригидности встречались у мужчин в 5 раз чаще, что может быть связано с курением. Среди больных с патологическими значениями Alx преобладали лица с СКФ < 90 мл/мин: 91,2 % женщин и 72,7 % мужчин.
Таблица 4. Особенности данных СМАД и параметров жесткости сосудистой стенки у обследованных больных АГ.
Являясь маркером сосудистой ригидности, индекс аугментации находится в прямой зависимости от возраста, к 75 годам достигает 30 % и более [14]. ИА может служить независимым предиктором коронарных событий [15], т. к. тесно взаимосвязан с основными факторами риска атеросклероза - холестерином крови, уровнем АД, курением и наличием сахарного диабета.
Среди больных АГ выявлена взаимосвязь между ИА и выраженностью ГЛЖ, неблагоприятное прогностическое значение которой достоверно установлено [16, 17].
Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия выявлено у 42,2 % обследованных пациентов, при этом у более чем половины больных установлено или ГФ, или снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,72 м2.
При проведении дуплексного исследования сонных артерий повышение толщины комплекса “интима-медиа” более 0,9 мм выявлено у 79,7 % обследованных пациентов, атеросклеротические бляшки обнаружены у 22 %.
В процессе исследования были выявлены взаимосвязи между уровнем суточной протеинурии и основными параметрами СМАД: максимальным уровнем САД (r = 0,287, p = 0,03), общим средним САД (r = 0,279, p = 0,01), средним САД днем (r = 0,295, p = 0,007), средним САД ночью (r = 0,256, p = 0,02), дневным индексом времени САД (r = 0,285, p = 0,009), ночным индексом времени САД (r = 0,264, p = 0,017).
Установлены взаимосвязи между уровнем протеинурии, индексом ригидности сосудистой стенки (r = 0,36, p = 0,0008) и средним пульсовым АД (r = 0,314, p = 0,004). Известна тесная взаимосвязь пульсового давления (ПД) с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, т. к. высокое ПД влияет на характер и интенсивность поражения органов-мишеней. Увеличение давления в аорте ведет к повреждению эндотелия и ремоделированию сосудистой стенки [18]. Снижение растяжимости аорты во время систолы вызывает увеличение постнагрузки и, соответственно, развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [19]. Сдвиг отраженной волны в систолу приводит к падению ДАД, что ухудшает коронарную и церебральную перфузию [17, 20]. Теперь известна роль повышенного ПД и в развитии поражения почек при АГ.
Обнаружены взаимосвязи между СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта, и объемом талии (r= 0,3, p = 0,003), скоростью нарастания АД (d/Pdt мм рт. ст./с) (r = 0,495, p = 0,000001), индексом аугментации (r = -0,386, p = 0,00015), индексом артериальной ригидности (r = 0,215, p = 0,04), средним пульсом за сутки (r= 0,387, p = 0,00015).
СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, коррелировала с максимальным САД (r = -0,26, p = 0,01) и максимальным ДАД (r = -0,286, p = 0,006) в анамнезе, средним пульсом за сутки (r = 0,335, p = 0,0012), скоростью нарастания АД (r = 0,429, p = 0,000024), Alx (r = -0,41, p = 0,00005) и ASI (r = 0,256, p = 0,015).
В свою очередь СКФ, рассчитанная по формуле клиники Майо, коррелировала со временем дебюта АГ (r = -0,32, p = 0,0016), толщиной слоя “интима-медия” сонных артерий (r = - 0,38, p = 0,003), средним пульсом за сутки (r = 0,45, p = 0,000006), скоростью нарастания АД (r = 0,35, p = 0,0006), систолическим индексом площади (r = -0,27, p = 0,01), Alx (r = -0,36, p = 0,004).
Таким образом, для большинства больных АГ с длительностью заболевания более 5 лет установлены признаки нарушения функционального состояния почек в виде гиперфильтрации или развития очевидной ХБП. Маркерами раннего поражения почек при АГ можно считать микроальбуминурию и увеличение мочевой экскреции α-1-микроглобулина. Данные маркеры почечного поражения удается зарегистрировать даже среди пациентов с продолжительностью АГ менее 5 лет. Для больных АГ характерны взаимосвязи между параметрами СМАД и показателями функционального состояния почек, жесткости сосудистой стенки. С целью оптимизации ранней диагностики поражения почек для больных АГ помимо определения традиционных “почечных” маркеров — СКФ, мочевой экскреции альбумина, может быть обоснованной оценка признаков вовлечения почечных канальцев.
