Биомаркеры поражения почек у больных артериальной гипертензией с гиперурикемией: персонифицированный подход к оценке прогноза


Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, В.В. Фомин, Т.Ю. Стахова, М.В. Лебедева, И.М. Балкаров

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ.
Цель. На основании изучения экскретируемых с мочой биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения (МСР-1
и β2-МГ), уровня системных и локально-почечных маркеров эндотелиальной дисфункции (МАУ, ЭТ-1) определить факторы прогрессирования поражения почек у больных АГ с НОМК для оценки прогноза и выбора оптимальной тактики ведения.
Материал и методы. Обследован 81 пациент с АГ 1-й степени без ассоциированных клинических состояний, сахарного диабета, метаболического синдрома. Выделено три группы исследования: группа 1 – с гиперурикозурией
(n = 7) , группа 2 – с гиперурикемией (n = 53), группа 3 – с гиперурикемией и почечной недостаточностью (n = 6). Контрольную группу составили 15 пациентов с АГ без нарушения обмена мочевой кислоты, сопоставимых по возрасту и полу с группами исследования.
Результаты. По сравнению с пациентами контрольной группы у больных АГ с гиперурикемией (группа 2) отмечаются более высокие показатели МАУ (р = 0,009), экскреции с мочой β2-МГ (р = 0,010), МСР-1 (р = 0,030), а также содержания ЭТ-1 в плазме крови (р = 0,003). Обнаружены прямые корреляции между всеми изученными биомаркерами и степенью урикемии (соответственно Rs = 0,411, р < 0,001; Rs = 0,537, р < 0,001; Rs = 0,318, р = 0,004; Rs = 0,453, р < 0,001). При многофакторном анализе изученных клинико-лабораторных показателей (метод множественного линейного регресса) подтверждена роль МСР-1, β2-МГ, МАУ, уровня сывороточного креатинина как независимых предикторов снижения относительной плотности мочи – клинического признака тубулоинтерстициального повреждения/фиброза; более широкого спектра показателей – МАУ, толщины межжелудочковой перегородки, скорости клубочковой фильтрации, относительной плотности мочи, систолического артериального давления, МСР-1, липо-
протеидов низкой плотности – как факторов риска прогрессирования почечной недостаточности.
Заключение. Выявленные взаимосвязи мочевых биомаркеров МАУ, β2-МГ, МСР-1 и плазменной концентрации ЭТ-1 с биохимическими показателями и признаками поражения органов-мишеней у больных АГ с гиперурикемией позволяют персонифицировать прогноз поражения почек у данной категории пациентов.

Артериальная гипертензия (АГ) и нарушение обмена мочевой кислоты (НОМК) относятся к важным популяционно значимым проблемам внутренней медицины ввиду их широкой распространенности среди населения разных возрастных групп, в т.ч. трудоспособной его части, а также развития серьезных осложнений [1, 2].

На возможную связь гиперурикемии (ГУ) с АГ и ассоциированными с ней сердечно-сосудистыми заболеваниями указал еще в первой половине ХХ в. выдающийся отечественный клиницист Е.М. Тареев. Им было замечено, что больные уратным дисметаболизмом и суставной подагрой погибают от хронической почечной недостаточности и сердечно-сосудистых катастроф, которые у них возникают в более молодом возрасте, чем у лиц без НОМК [3].

Но еще ранее, в 1897 г., N.S. Davis указал на роль ГУ в генезе АГ и почечного поражения, предполагая гемодинамический механизм воздействия МК на повышение тонуса почечных артериол [4].

Спектр почечных осложнений АГ изучен более подробно [5], так же как методы их лечения и профилактики. В то же время варианты поражения почек, ассоциированные с НОМК, исследованы в меньшей степени. Кроме уратного нефролитиаза и достаточно редкой острой мочекислой канальцевой блокады прогностическое значение при НОМК имеет хроническое тубулоинтерстициальное поражение почек, ведущее к тубулоинтерстициальному фиброзу и почечной недостаточности [6]. При этом АГ, сочетающаяся с ГУ, может быть как причиной, так и следствием тубулоинтерстициального поражения почек [7, 8]. Показано, что гиперпродукция мочевой кислоты приводит к тубулоинтерстициальному поражению сравнительной быстро, проявляясь в первую очередь АГ [9]; с другой стороны, ГУ служит одним из факторов, ускоряющим поражение почек при эссенциальной АГ [10].

Проведенные к настоящему времени эпидемиологические исследования дают убедительные основания считать ГУ наряду с АГ и сахарным диабетом независимым общепопуляционным фактором риска хронической болезни почек (ХБП) [11–13].

При этом повреждающее действие избытка мочевой кислоты и ее солей на почечную ткань не ограничивается только их кристаллизацией в просвете почечных канальцев и интерстиции. По современным представлениям, одним из возможных сопрягающих АГ и ГУ механизмов почечного повреждения являются системная и локально-почечная эндотелиальная дисфункция, развитие эндотелиально- и эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации с продукцией экстрацеллюлярного матрикса – основы тубулоинтерстициального фиброза [14–18].

В экспериментальных условиях показано, что при ГУ возрастает инфильтрация тубулоинтерстициальных структур макрофагами и миофибробластами, повышается экспрессия ими коллагена, остеопонтина, молекул адгезии ICAM-I, возникает депрессия локально-почечных систем фибринолиза, эти изменения частично обратимы при назначении аллопуринола [19–21]. Клинических работ данного направления недостаточно.

В связи с этим представляют интерес исследования, выполненные в последние годы в клинике им. Е.М. Тареева, по изучению экскретируемых с мочой больных хроническим гломерулонефритом биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения/фиброза – ТИФ (как отражения эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации), в которых показана информативность такого подхода в оценке прогноза прогрессирования почечной недостаточности [22]. Можно предполагать, что определение мочевых биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения/ТИФ наряду с традиционными маркерами локально-почечной и системной эндотелиальной дисфункции у больных АГ с НОМК позволит оценить степень фиброзного ремоделирования тубулоинтерстиция и даст возможность персонифицировать прогноз заболевания в целом.

Целью исследования было на основании изучения экскретируемых с мочой биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения (МСР-1 и β2-МГ), уровня системных и локально-почечных маркеров эндотелиальной дисфункции (МАУ, ЭТ-1) определить факторы прогрессирования поражения почек у больных АГ с НОМК для оценки прогноза и выбора оптимальной тактики ведения.

Материал и методы

В работе исследован 81 пациент с АГ 1-й степени, в т.ч. 66 с НОМК (группы исследования) и 15 без НОМК. Из 66 больных группы исследования 7 (2 мужчин и 5 женщин, средний возраст – 48,9 ± 3,3 года) страдали гиперурикозурией (ГУУ) без повышения уровня мочевой кислоты в крови (группа 1), 55 (43 мужчин и 10 женщин, средний возраст – 48,3 ± 1,5 года) – ГУ (группа 2), 6 (5 мужчин и 1 женщина, средний возраст – 59,7 ± 2,1 года) – ГУ и ХБП 3-й стадии (группа 3). Контрольную группу составили 15 больных (8 мужчин и 7 женщин, средний возраст – 54,1 ± 2,3 года), не имеющих НОМК.

Критерии исключения: ХБП 4–5-й стадий, ИМТ > 30, сахарный диабет, полный метаболический синдром, клинические проявления атеросклероза, пороки сердца, кардиомиопатии, хроническая сердечная недостаточность, острые инфекционные заболевания и обострение хронических инфекций, системные васкулиты и заболевания соединительной ткани, курение, работа в условиях с превышением предельно-допустимых концентраций свинца.

Всем больным проведено общеклиническое исследование, включившее биохимический анализ крови и мочи, инструментальные методы (суточное мониторирование АД, УЗИ почек и трансторакальная ЭХО-КГ), изучение функционального состояния почек (определение СКФ с применением расчетной формулы по Кокрофту–Голту/1,73 м2), проводимые по плану обследования больных в нефрологическом отделении.

Кроме того, всем больным определяли суточную экскрецию мочевой кислоты, клиренс мочевой кислоты, фракционную экскрецию мочевой кислоты (клиренс мочевой кислоты/клиренс креатинина х 100 %), относительную плотность мочи в 8 порциях в течение суток. Специальные методы исследования включили количественное определение биомаркеров методом ELISA: в cуточной моче – микроальбуминурии (МАУ) (BIOMEDICA GRUPPE, Германия, № 9113C), β2-микроглобулина (β2-МГ) – белка тубулярного происхождения (ORGENTEC, Германия, 5ВМ03514), моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) – основного профиброгенного цитокина (ORGENTEC, Германия, 5ВМ03514); в плазме крови – эндотелин-1 (ЭТ-1) (BIOMEDICA GRUPPE, Германия, № 9113C).

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью пакета программ SPSS. Для сравнения величин использовали непараметрический метод (критерий Mann–Whitney U-тест). Для оценки достоверности различий частот признака в сравниваемых группах применяли критерий χ2 (хи-квадрат). Корреляционный анализ проводили с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs), многофакторный анализ – с помощью метода множественного линейного регресса с построением roc-кривой. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1. Больные ГУ (группы 2 и 3) имели достоверно более высокий уровень мочевой кислоты, чем больные с ГУУ (группа 1) и контрольной группы без НОМК, что иллюстрирует принцип формирования групп. Самый высокий уровень ГУ был у 6 больных ГУ и ХБП (группа 3). Среди больных ГУ группы 2 относительная плотность мочи была снижена в 32 % случаев, несмотря на нормальный средний показатель. У больных ГУ и ХБП (группа 3) снижение относительной плотности отмечено в 100 %, в связи с чем ее средний показатель был достоверно ниже, чем у больных не только контрольной, но и остальных групп – с ГУУ и ГУ (групп 1 и 2). Ни у одного больного групп 1 и контроля снижения относительной плотности мочи не зарегистрировано.

При изучении экскреции β2-МГ с мочой нами показано, что у больных АГ с ГУ (группа 2) она была достоверно выше – 3,78 (2,88; 5,33) мг/сут, чем у больных АГ с ГУУ (группа 1), – 2,03 (1,18; 2,36) мг/сут (р < 0,001), и без НОМК – 2,83 (2,38; 3,29) мг/сут (р = 0,01). Наиболее высокой она была у больных ГУ и ХБП (группа 3) – 11,33 (4,56; 12,66) мг/сут (рис. 1). Выявлена сильная прямая корреляция между уровнем экскреции с мочой β2-МГ и степенью урикемии: Rs = 0,537, р < 0,001.

Сходный характер изменений был обнаружен и в отношении экскреции МСР-1 – основного профиброгенного цитокина (рис. 2): у больных ГУ (группа 2) в среднем она была достоверно выше – 57,58 (38,68; 88,66) пг/сут, чем в контрольной группе без НОМК, – 41,11 (32,10; 53,90) пг/сут, а у отдельных больных была сопоставимой и даже превышала ее уровень у больных ГУ и ХБП (группа 3) – 177,46 (21,26; 260,21) пг/сут, но в среднем уровень экскреции был наиболее высоким у больных ГУ и ХБП (группа 3). Между мочевым показателем МСР-1 и степенью урикемии также выявлена сильная прямая корреляция: Rs = 0,318, р = 0,004.

Нами изучена связь мочевых биомаркеров с концентрационной функцией почек, оцененной по показателю максимальной плотности мочи за сутки. Выявлена жесткая обратная корреляция этого показателя с уровнем обоих биомаркеров – и β2-МГ (Rs = -0,392, р < 0,001) и МСР-1 (Rs = -0,530, р < 0,001). Эта корреляция оказалась наиболее сильной у больных ГУ (группа 2) и больных ГУ и ХБП (группа 3) (табл. 2), что подтверждает значение мочевых биомаркеров β2-МГ и МСР-1 в оценке степени повреждения тубулоинтерстиция у больных АГ с сопутствующей гиперурикемией.

Индивидуальный анализ высоких («выскакивающих») значений МСР-1 в моче показал, что именно эти больные принадлежали к 32 % больных этой группы со снижением концентрационной функции почек.

Изучение МАУ – показателя как локально-почечной, так и системной эндотелиальной дисфункции (рис. 3), показало, что МАУ более 30 мг/сут выявляется у 13 % больных без НОМК (контроль), у 45 % больных ГУ (группа 2) и у всех больных (100 %) ГУ и ХБП (группа 3). Между величиной МАУ и степенью ГУ также обнаружена прямая корреляционная связь: Rs = 0,411, р < 0,001.

В результате исследования биомаркера системной эндотелиальной дисфункции ЭТ-1 (рис. 4) было выявлено повышение его сывороточного уровня у 25 % больных без НОМК (контроль) и с ГУУ (группа 1), у 50 % больных ГУ (группа 2) и у 100 % больных ГУ и ХБП (группа 3). Абсолютный показатель ЭТ-1 у больных ГУ (группа 2) был выше, чем у пациентов без НОМК, и значительно выше (в 3 раза) у больных ГУ и ХБП (группа 3). Между сывороточным уровнем ЭТ-1 и степенью ГУ также выявлена прямая корреляция (Rs = 0,453, р < 0,001).

Полученные данные согласуются с данными литературы [15] и свидетельствуют о дополнительном значении мочевой кислоты в развитии системной и локально-почечной эндотелиальной дисфункции у больных АГ.

Достоверная прямая корреляция обнаружена нами между показателями эндотелиальной дисфункции, включая МАУ, и изученными биомаркерами тубулоинтерстициального повреждения – β2-МГ и МСР-1, более сильная – с β2-МГ (Rs = 0,462 р < 0,001).

Из 53 больных АГ с ГУ (группа 2) 20, имеющих наиболее высокие («выскакивающие») показатели β2-МГ и МСР-1, характеризовались достоверно большим снижением относительной плотности мочи (р = 0,002), а также более высоким уровнем МАУ (р = 0,050), ЭТ-1 (р = 0,028), что указывало на тесную взаимосвязь процессов эндотелиальной дисфункции и эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации, ведущей к фиброзному ремоделированию тубулоинтерстициальной ткани почек и прогрессированию почечной недостаточности. С другой стороны, выраженность эндотелиальной дисфункции у больных с тубулоинтерстициальным повреждением почек/ТИФ, коррелирующая со степенью НОМК, может обусловить усиление АГ по механизму обратной связи.

Нами проведен многофакторный анализ, в результате которого подтверждено значение мочевых биомаркеров – МСР-1 (р = 0,001), β2-МГ (р = 0,005), МАУ (р = 0,042), сывороточного уровня креатинина (р = 0,026) – как независимых предикторов снижения относительной плотности мочи, а МСР-1 (р = 0,026), показателя относительной плотности мочи (р = 0,011), МАУ (р < 0,001), толщины межжелудочковой перегородки (р < 0,001), уровня систолического АД (р = 0,019), липопротеидов низкой плотности (р = 0,027) – как независимых предикторов развития почечной недостаточности. Таким образом, подтверждено значение мочевых биомаркеров МСР-1 и МАУ для оценки прогноза поражения почек у больных АГ с ГУ.

Нами проанализирована динамика изменения изученных мочевых биомаркеров МСР-1 и МАУ у 12 больных АГ с ГУ (все мужчины, средний возраст – 48,17 ± 3,01 года), которым в течение года наряду с антигипертензивной терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина-II проводили также строгий контроль за соблюдением низкопуриновой диеты в сочетании с приемом половиной из них аллопуринола (100 мг/сут).

В результате отмечено достоверное снижение МАУ (р = 0,009), а также тенденция к снижению МСР-1, более значимая для больных с достигнутым целевым уровнем урикемии.

В связи с этим можно полагать, что высокий уровень МСР-1 в моче больных АГ с НОМК служит значимым фактором риска тубулоинтерстициального поражения почек с развитием ТИФ. Из всех изученных биомаркеров именно МСР-1 наиболее информативен и может использоваться для персонифицированной оценки прогноза, связанного с прогрессированием поражения почек. В связи с чем персистенция высокого уровня экскреции этого биомаркера является неблагоприятным прогностическим признаком и служит показанием к активной (настойчивой) антигиперурикемической терапии.


Литература


1. Chang H.Y., Tung C.W., Lee P.H. et al. Hyperuricemia as an independent risk factor of chronic kidney disease inmiddle-aged and elderly population // Am. J. Med. Sc. – 2010. – Vol. 339. – P. 509–515.
2. Chaudhary K., Malhotra K., Sowers J. et al. Uric Acid – Key Ingredient in the Recipe for Cardiorenal Metabolic Syndrome // Cardiorenal Med. – 2013. – Vol. 3. – P. 208–220.
3. Тареев Е.М., Гипертоническая болезнь. – М.: Медгиз. – 1948.
4. Feig D.I., Kang D., Johnson R. Uric acid and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. –2008. – Vol. 358. – P. 1811–1821.
5. Liu W.C., Hung C.C., Chen S.C., et al. Association of hyperuricemia with renal outcomes, cardiovascular disease, and mortality // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. –
2012. – Vol. 7(4). – P. 541–548.
6. Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В., Фомин В.В. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброгенеза у больных артериальной гипертензией с поражением почек // Клиническая нефрология. – 2009. – № 4. – С. 54–58.
7. Mazzali M., Kanellis J., Han L. еt al. Hyperuricemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism // Am. J. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. F991–F997.
8. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Тубулоинтерстициальный аппарат почки и его поражение при артериальной гипертензии // Клиническая нефрология. – 2011. – № 1. – С. 52–57.
9. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Шоничев Д.Г. и др. Формирование артериальной гипертонии при уратном тубулоинтерстициальном нефрите // Тер. арх. – 1999. – № 71(6). – С. 23–27.
10. Viazzi F., Leoncini G., Ratto E. et al. Mild hyperuricemia and subclinical renal damage in untreated primary hypertension // Am. J. Hypertens. – 2007. – Vol. 20(12). – P. 1276–1282.
11. Iseki K., Oshiro S., Tozawa M. et al. Significance of the hyperuricemia on the early detection of renal failurein a cohort of screened subjects // Hypertens. Res. – 2001. – Vol. 24. – P. 691–697.
12. Shan Y., Zhang Q., Liu Z. et al. Prevalence and risk factors associated with chronic kidney disease in adults over 40 years: a population study from Central China // Nephrology (Carlton). – 2010. – Vol. 15(3). – P. 354–361.
13. Satirapoj B., Supasyndh O., Chaiprasert et al. Relationship between serum uric acid levels with chronic kidney disease in a Southeast Asian population // Nephrology (Carlton). – 2010. – Vol. 15(2). – P. 253–258.
14. Khosla U.M., Zharikoff S., Finch J.L. et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction // Kidney International. – 2005. – Vol. 67. – P. 1739–1742.
15. Wang Y., Bao X. Effects of uric acid on endothelial dysfunction in early chronic kidney disease and its mechanisms // Eur. J. Med. Res. – 2013. – Vol. 18(1). –
P. 26.
16. Zoccali C., Maio R., Mallamaci F. et al. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension // J Am Soc Nephrol. – 2006. – Vol. 17. –
P. 1466–1471.
17. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E., et al. The relationships among hyperuricemia, endothelial dysfunction, and cardiovascular diseases: Molecular mechanisms and clinical implications // Journal of Cardiology. – 2012. – Vol. 59(3). – P. 235–242.
18. Soltani Z., Rasheed K., Kapusta D.R. et al.: Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases: is it time for reappraisal? // Curr. Hypertens. Rep. – 2013. – Vol. 15. –
P. 175–181.
19. Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism // Hypertension. –
2001. – Vol. 38(5). – P. 1101–1106.
20. Щербак А.В., Балкаров И.М., Козловская Л.В. Фибринолитическая активность мочи как показатель поражения почек при нарушении обмена мочевой кислоты // Тер. арх. – 2001. – № 73(6). –
С. 34–37.
21. Kosugi T., Nakayama T., Heinig M. et al. Effect of the lowering uric acid in renal disease in the type 2 diabetic adult mice // Am. J. Physiol. Ren. Physiol. –
2009. – Vol. 297(2). – P. F481–F488.
22. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста-β1 у больных хроническим гломерулонефритом как метод оценки процессов фиброгенеза в почке // Клиническая нефрология. – 2010. – № 3. – С. 51–55.


Об авторах / Для корреспонденции


Информация об авторах:
Мухин Н.А. – заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, академик РАН, профессор.
Козловская Л.В. – профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, д.м.н.
Фомин В.В. – проректор по лечебной работе, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, д.м.н., профессор
Лебедева М.В. – доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней
и пульмонологии медико-профилактического факультета, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, к.м.н.
Балкаров И.М. – доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней
и пульмонологии медико-профилактического факультета, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, к.м.н.
Стахова Т.Ю. — аспирант кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ; e-mail: tstakhova@mail.ru.


Похожие статьи


Бионика Медиа