Введение

Нарушения функции почек в общей популяции имеют широкое распространение (10–20%). У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД) нарушенная функция почек отмечается значительно чаще и ассоциируется со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти. У больных эссенциальной гипертонией без ССО умеренного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) сопровождается удвоением риска кардиальной смерти [1]. Диагноз обусловленного артериальной гипертензией (АГ) поражения почек основывается на обнаружении повышения концентрации креатинина в сыворотке или снижения СКФ и/или повышенной экскреции белка с мочой, определенных как поражения органов-мишеней (ПОМ) ССЗ [1‒3]. Известно, что даже на стадии умеренного снижения СКФ или появления сравнительно небольшой протеинурии возрастает риск развития кардиоваскулярных осложнений и уровеня общей смертности, что обусловлено тесной взаимосвязью гломерулосклероза с атеросклерозом [4–11]. В исходе любой морфологической формы хронической болезни почек (ХБП) развивается нефросклероз, однако скорость его развития определяется как характером заболевания, так и наличием и выраженностью факторов риска (ФР). Универсальной классификации ФР прогрессирования ХБП не существует. Важно, что многие ФР развития дисфункции почек одновременно являются и «традиционными» ФР ССЗ [12]. Их роль неоднозначна, а влияние на патологический процесс в почках требует дальнейшего изучения, поскольку это открывает широкие возможности для предупреждения, выбора и оценки лечения, прогнозирования течения и исхода ХБП и ССЗ [13].

Цель. Установить причинно-следственную связь развития и прогрессирования ХБП у работников локомотивных бригад.

Материал и методы

В исследование 2008–2013 гг. были вовлечены 7959 работников локомотивных бригад Забайкальской железной дороги (2008 г. – 7959; 2009 г. – 7851; 2010 г. – 7141; 2011 г. – 6817; 2012 г. – 6016; 2013 г. – 5722 с учетом естественной убыли) в возрасте 38,6±10,3 года (от 18 до 66 лет), не имевших (согласно установленным правилам [14]), за исключением гипертонической болезни 1-й степени, I и II стадий ССЗ, которым в период прохождения врачебно-экспертных комиссий, согласно рекомендациям Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов 2008 г. по АГ, осуществлен поиск ФР и ПОМ ССЗ: возраст, курение, уровень артериального давления (АД)≥140/90, контроль которого проведен тонометрами, приборами для суточного мониторирования АД и автоматизированной системой предрейсового осмотра (Системные технологии. Россия), проверенными в установленном порядке. А также дислипидемия (ОХС>5,0 ммоль/л и/или ХС ЛНП >3,0 и/или ХС ЛПВ<1,0 и/или ТГ>1,7 ммоль/л), гипергликемия натощак≥5,6 ммоль/л, семейный анамнез ранних (САР) ССЗ (у мужчин <55 лет, у женщин <65 лет) [3]. В силу стрессовой профессии работников локомотивных бригад [15] учтены психосоциальный стресс, тревожная и/или депрессивная симптоматика по результатам скринингового опроса [1], а также тестирования по Спилбергеру и Люшеру и чрезмерное потребление алкоголя (выше рекомендованной нормы ВОЗ, т.е. >2 стандартных доз алкоголя в сутки при 1 стандартной дозе алкоголя 13,7 г [18 мл этанола]) с пересчетом на алкогольные напитки, выявленное методом анкетирования [1]. Как независимый ФР ССЗ [1] диагностировалась избыточная масса тела или ожирение [3] методом определения индекса массы тела (ИМТ=масса тела [кг]/рост2 [м]) [1]. Из ПОМ оценивались гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) по данным ЭКГ и/или ЭХОКГ. При трансторакальной ЭХОКГ диагностировался атеросклероз аорты (АО) по локальному или диффузному утолщению стенок АО, уплотнению, неровности контура [16]. Выявлялись сниженная СКФ (<60 мл/мин (MDRD-формула или Кокрофта–Гаулта) [3], протеинурия (30–300 мг/сутки), креатининемия (115–133 мкмоль/л) [3], утолщение комплекса интима-медиа>0,9 мм и/или атеросклеротические бляшки в сонных артериях (КИМ/АСБ), поиск которых осуществлен ультразвуковой допплерографией и сканированием в В-режиме; ретинопатия I–II ст. [14], лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ)<0,9; скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) на каротидно-феморальном сегменте>12 м/с, исследование которой выполнено с помощью синхронной регистрации сфигмограмм сонной лучевой и бедренной артерий на аппарате Поли-Спектр-СРПВ (Нейросфт, Россия), и СД [3].

Cтатистическая обработка материала проведена статистическими программами Statistica 6.0 и. KrelRisk 1.1. Описательная статистика представлена в абсолютных числах, процентном соотношении и как M±m. М – среднее значение распределения количественных переменных, m – стандартное отклонение. Распределение в объеме данной выборки определено с помощью одновыборочного t-критерия. Значение p<0,05 оценивалось как статистически значимое. Далее проводился однофакторный, а затем пошаговый множественный регрессионный анализ с вычислением непрерывных предикторов для протеинурии, креатининемии и сниженной СКФ. Относительный риск определенных предикторов для возникновения протеинурии, креатининемии и СКФ был рассчитан в программе KRelRisk 1.1. как вероятность развития протеинурии, креатининемии и СКФ от воздействия установленных предикторов в экспонированной группе (имевшей контакт с предполагаемым предиктором) по сравнению с группой неэкспонированной.

Результаты

Распространенность факторов ФР и ПОМ ССЗ среди всей группы представлена в табл. 1. За время исследования 116 работникам локомотивных бригад в возрасте от 26 до 60 лет (41,6±9,6 года) группы численностью 7959 человеку была диагностирована креатининемия, 8 работникам в возрасте 32–55 лет (43,0±7,9 года) – протеинурия, 6 работникам в возрасте 28–55 лет (45,7±12,2 года) – сниженная СКФ.

Для создания многофакторной линейной регрессионной модели прогнозирования креатининемии, протеинурии и сниженной СКФ с учетом описанных положений мы использовали качественные и количественные клинико-лабораторные показатели, первоначально выделенные из 19 позиций всего объема обследования однофакторным простым регрессионным анализом. При многофакторном регрессионном анализе пошагово в модель включены только переменные, увеличивающие ее прогностическую мощность. Для построенного уравнения регресса коэффициент детерминации для креатининемии был определен как R2>0,02; F=36,65 p<0,0001, для протеинурии R2>0,06; F=11,06 p<0,0001, для СКФ R2>0,01; F=37,76 p<0,0001, что свидетельствует о статистической значимости математических моделей. Регрессионным анализом (табл. 2–4) были установлены предикторы креатининемии: СКФ, ретинопатия, ИМТ>25,0 и дислипидемия. Чрезмерное потребление алкоголя, дислипидемия, ретинопатия и семейный анамнез ранних ССЗ обусловили развитие протеинурии. Креатининемия, гипергликемия и атеросклероз аорты обусловили сниженную СКФ. Относительный риск установленных предикторов был определен в программе KRelRisk 1.1. (табл. 2–4).

Обсуждение

На сегодняшний день признано, что патоморфологической основой прогрессирования почечной недостаточности является тубулоинтерстициальный фиброз (ТИФ) [17–19]. В 1968 г. R.A. Risdon, L. Schainuk в 1970 г. доказали, что снижение СКФ в первую очередь коррелирует со степенью тубулоинтерстициальных, а не клубочковых повреждений [20, 21]. Последующие исследования показали прямую взаимосвязь между снижением СКФ и числом атубулярных клубочков и клубочков, связанных с остатками канальцев [22–25]. Интерстициальные изменения формируются в результате повреждения тубулярных эпителиальных клеток, которое может быть прямым следствием действия протеинурии, ишемии, АГ, гиперлипидемии или непрямым опосредованным иммунно-воспалительными реакциями с прогрессирующим снижением почечных функций [26, 27]. Большую роль в формировании клеточного воспалительного инфильтрата играет протеинурия. С одной стороны, она служит отражением тяжести поражения клубочков, с другой – оказывает прямое повреждающее воздействие на клетки канальцевого эпителия, способствуя развитию интерстициального воспаления с последующим формированием тубулоинтерстициального фиброза [28–32]. В последнее время обсуждается роль «внутренней» нефротоксичности прошедших через гломерулярный фильтр белков и связанных с ними макромолекул [28, 33, 34]. На экспериментальных моделях установлено, что сами по себе белки первичной мочи могут вызывать провоспалительные и профиброгенные эффекты, непосредственно влияя на тубулоинтерстициальное воспаление [35]. Доказана способность некоторых белков, в частности альбуминов, связанных с липидами, трансферрина, компонентов комплемента активироваться в первичной моче с образованием мембран-атакующего комплекса [36, 37]. В последнее время также широко изучается роль ишемии в развитии склеротических изменений паренхимы почек при сосудистых нефропатиях. Постоянная гипоперфузия почечных клубочков приводит к активации локальных вазоконстрикторных систем с последующим увеличением внутриклубочкового давления, сопровождаемым ростом СКФ, в течение определенного времени позволяющим поддерживать функцию почек. По мере прогрессирования стеноза кровоток в микроциркуляторном русле падает, что приводит к значительному снижению эффективности приведенных выше адаптивных механизмов и как следствие – к генерализованной гипоперфузии клубочков почки, проявляющейся падением СКФ и повышением концентрации сывороточного креатинина [38]. Нередким проявлением тяжести и активности почечного поражения служит дислипидемия. Многочисленными исследованиями доказано ее влияние на развитие и скорость прогрессирования ХБП. Показано, что пациенты с гипертриглицеридемией и низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) имеют более высокий риск потери почечной функции [39]. Кроме того, показано, что у лиц с исходно нормальной функцией почек повышение уровней общего холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также снижение ЛПВП коррелирует с нарастанием креатинина сыворотки крови [40]. Влияние общего ХС, ЛПНП и аполипопротеидов В на ускорение темпа развития почечной дисфункции доказано и другими авторами [41], так же как и роль снижения уровня ЛПВП [42, 43]. Нарушения метаболизма липидов могут возникать уже на ранних стадиях ХБП при снижении СКФ до 50 мл/мин и усиливаются по мере прогрессирования заболевания [42, 43]. Патогенетическое значение дислипидемии при ХБП определяется двумя процессами: токсическим влиянием липидов на структуры нефрона и отложением их в сосудистой стенке капилляров [44]. Мезангиальные клетки по своему происхождению близки к гладкомышечным клеткам сосудов, поэтому развитие гломерулосклероза схоже с процессами атеросклероза [45]. Впервые взаимосвязь между дислипидемией и поражением почек выявили J. Moorhead et al. в 1982 г. Ими же была предложена теория о повреждающем действии липидов на эндотелий капилляров клубочков. Спектр дислипидемии при ХБП может варьироваться в широких пределах. Одним из наиболее частых проявлений нарушения липидного обмена является рост уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в сыворотке крови. Значения ЛПНП обычно определяются в пределах нормы или повышены, как и концентрация ХС. Уровень ЛПВП, как правило, снижен [46]. Считается, что наибольшее повреждение клубочков почек вызывает высокий уровень общего холестерина сыворотки (ОХС). Вместе с тем гиперхолестериновая диета вызывает у экспериментальных животных появление в клубочках липидных депозитов, моноцитарной инфильтрации и гиперклеточности мезангия, увеличение мезангиального матрикса. Параллельно росту уровня ОХС нарастает протеинурия и количество склерозированных клубочков. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что гиперлипидемия при любых нефропатиях ускоряет прогрессирование почечной недостаточности, причем скорость прогрессирования зависит от уровня ОХС, ТГ, ЛПОНП, апоВ и ЛПВП сыворотки. На сегодняшний день четко доказано, что почка играет ведущую роль в формировании АГ и в то же время является основным ее органом-мишенью. Ранее основное внимание исследователей уделялось поражению клубочкового аппарата почки ввиду тесной взаимосвязи гломерулосклероза с атеросклерозом и сопряженного с ним риска ССО. В настоящее время все больше данных говорит о первостепенном поражении тубулоинтерстициальной ткани почки при АГ. Вместе с тем установлено, что повышение жесткости сосудистой стенки является основным следствием нарушения функции почки. При этом меняется сосудистый импеданс и увеличивается вариабельность показателей АД. У больных с патологией почек центральное АД (в аорте) обычно значительно выше, чем на плечевых артериях [47]. Согласно наиболее распространенной теории повреждения тубулоинтерстиция при АГ, процесс почечного поражения начинается с вовлечения артерий мелкого и среднего калибра в виде гипертрофии интимы, медии, склероза стенок, что способствует передаче системного АД на капилляры клубочка с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации [48]. Предполагается, что повреждающее действие АГ также реализуется через развитие интерстициального воспаления с вовлечением цитокинов, вазоактивных молекул, факторов роста, свободных радикалов.

На сегодняшний день также имеются сведения о неблагоприятном влиянии низкого уровня АД на скорость прогрессирования ХБП. Т.Н. Jafar et al. доказали, что систолическое АД ниже 110 мм рт.ст. ассоциируется с более высоким риском прогрессирования заболевания почек независимо от выраженности протеинурии [49]. Авторы связывают полученные результаты с острым и хроническим ишемическим повреждением почек. Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждаются литературными данными в части признания протеинурии, креатининемии, дислипидемии, сниженной СКФ, атеросклероза аорты и чрезмерного потребления алкоголя, следствием которого является алкогольная нефропатия [50]. В дополнение к этому, согласно данным проспективного исследования в Японии, постпрандиальную гипергликемию также связывают, хотя и не напрямую, с частотой встречаемости диабетической нефропатии [51], что подтверждает результат настоящего исследования в части признания гипергликемии предиктором сниженной СКФ. Вместе с тем настоящим исследованием в качестве предиктора ХБП были определены ИМТ≥25,0 и как его следствие – гломеруломегалия и фокально-сегментарный гломерулосклероз [52, 53], а также ретинопатия как отражение повреждения микроциркуляторного русла активированными вазоконстрикторными системами [38] и иммунно-воспалительными процессами с продукцией большого спектра провоспалительных и профиброгенных медиаторов тканевого повреждения, обеспечивающих миграцию лейкоцитов, моноцитов, фибробластов с развитием провоспалительного гломерулярного инфильтрата. Клубочек растягивается, и при разрыве боуменовой капсулы возможно попадание элементов воспаления непосредственно в интерстиций с развитием перигломерулярного интерстициального воспаления и фиброза [54]. Также возможно проникновение провоспалительных медиаторов из клубочков в перитубулярную микроциркуляцию или их диффузия непосредственно в интерстициальное пространство с дальнейшей активацией синтеза тубулярными клетками хемокинов, вызывающих клеточную воспалительную реакцию в интерстиции [55, 56]. Была установлена связь с семейным анамнезом ранних ССЗ, возможно, как результат исходного врожденного низкого числа нефронов [12] или наследственного дефекта почечного фильтра. Таким образом, субклинические проявления атеросклероза при поражении почек определяются не только воздействием традиционных ФР, но и взаимным поражением совпадающих предикторов.

Выводы

У работников локомотивных бригад Забайкальской железной дороги установлены предикторы ХБП. Для креатининемии: снижение СКФ, ретинопатия, ИМТ>25,0 и дислипидемия. Для протеинурии: чрезмерное потребление алкоголя, дислипидемия, ретинопатия и семейный анамнез ранних ССЗ. Для СКФ: креатининемия, гипергликемия и атеросклероз аорты. Эти данные диктуют необходимость включения в перечень обязательных обследований врачебно-экспертной комиссией работников локомотивных бригад прицельных диагностических методов атеросклероза аорты, определение протеинурии 1-й и 2-й степеней, СКФ и креатинина в крови с целью проведения своевременных профилактических мероприятий ХБП и ССЗ.

А также проводить анкетное тестирование всех РЛБ на скрытую алкогольную зависимость с целью раннего выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Благодарность: компании MEDESK за оцифровку и формализацию массива исследовательского материала и тем самым представленную возможность провести его программную статистическую обработку.