Важной особенностью нутриционного статуса пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих терапию программным гемодиализом (ГД), является широкая распространенность белково-энергетической недостаточности (БЭН) [1]. Наличие БЭН оказывает значимое негативное воздействие на качество жизни и выживаемость пациентов данной когорты [2, 3]. В повседневной врачебной практике БЭН традиционно ассоциируется с несбалансированностью питания. Однако в настоящее время большинство исследователей признают ее мультифакторный характер при относительно редкой встречаемости изолированных диетических нарушений [4, 5]. В связи с этим в план обследования диализного больного целесообразно включать методики, позволяющие оценивать весь спектр возможных причин БЭН. Только такой подход позволит проводить адекватную коррекцию этого прогностически неблагоприятного состояния.
Основными причинами БЭН являются снижение потребления основных нутриентов, увеличение их потерь, метаболические нарушения, свойственные самой терминальной почечной недостаточности, а также влияние факторов, связанных с процедурой ГД [4, 5]. Не менее важной представляется роль хронического воспаления [6, 7]. При этом провоспалительные цитокины, средние концентрации которых в 7 раз выше, чем у здоровых лиц, оказывают активное воздействие на метаболизм, в результате чего развиваются анорексия, увеличение расходования энергии, а также снижение содержания жировой и мышечной масс в организме [8, 9].
Выше отмеченные изменения полностью напоминают метаболические нарушения, ведущие к развитию БЭН, наблюдаемой у гемодиализных пациентов. Эти данные, равно как и тот факт, что хроническое воспаление и БЭН весьма распространены среди гемодиализных пациентов и имеют тенденцию к сосуществованию [10, 11], привели к мнению, что хроническое воспаление, наблюдаемое у гемодиализных пациентов, является одним из причинных факторов развития БЭН у пациентов этой группы [6, 7].
В ходе данной работы нами была проанализирована роль одного из наиболее значимых провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в развитии БЭН у пациентов на ГД.
Цель исследования: оценить связь между уровнем ФНО-α в сыворотке крови с показателями белково-энергетической недостаточности у пациентов, получающих лечение ПГ.
Материал и методы
Обследованы 645 пациентов, получавших лечение ГД, среди них 300 мужчин и 345 женщин. Средний возраст на момент начала исследования составил 56,8±12,8 года (средний возраст женщин – 58,4±12,7 года, средний возраст мужчин – 54,9±12,8 года; p<0,001). Все пациенты получали лечение бикарбонатным ГД на аппаратах «искусственная почка» с использованием воды, подвергнутой глубокой очистке методом реверсивного осмоса, капиллярных диализаторов площадью 1,7–2,1 м2. Сеансы ГД проводили 3 раза в неделю по 4,0–5,5 часов, средняя длительность заместительной почечной терапии составила 8,4±5,3 года. Критерий включения в исследование: хроническая болезнь почек С5д. Критериями исключения были длительность ГД-терапии менее 1 года, госпитализация по любому поводу или признаки острого инфекционного процесса в течение последних 3 месяцев, наличие сахарного диабета. Основным заболеванием, приведшим к терминальной почечной недостаточности, являлся хронический первичный гломерулонефрит (51,4%).
Всем пациентам было проведено традиционное клиниколабораторное обследование. По результатам лабораторного обследования группа в целом характеризовалась предельно допустимым уровнем показателей белкового обмена – общий белок в сыворотке крови – 67,9±4,6 г/л (у женщин – 68,6±4,1 г/л, у мужчин – 66,1±4,7 г/л; p<0,01), альбумин в сыворотке крови – 37,5±3,4 г/л (у женщин – 37,8±3,7 г/л, у мужчин – 35,6±4,2 г/л; p<0,01), преальбумин в сыворотке крови – 32,4±1,2 мг/дл (у женщин – 32,9±1,5 мг/дл, у мужчин – 31,4±1,4 мг/дл; p<0,01), начальным снижением уровня трансферрина сыворотке крови – 1,94±0,37 г/л (у женщин – 1,94±0,51 г/л, мужчин – 1,93±0,42 г/л; p=0,272), нормальным уровнем общего холестерина сыворотке крови – 4,5±1,2 ммоль/л (у женщин – 4,7±1,2 ммоль/л, у мужчин – 4,4±1,0 ммоль/л; p<0,001), значительно повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) – 7,7±4,2 мг/л (у женщин – 6,8±3,1 мг/л, у мужчин – 8,1±4,2 мг/л; p<0,01). По данным клинического анализа крови группа в целом характеризовалась наличием анемии легкой степени тяжести: гемоглобин у женщин – 110,4±14,7 г/л, у мужчин – 113,2±15,1 г/л; p=0,222), нормальным уровнем лимфоцитов крови – 1,79±0,39×109/л (у женщин – 1,78±0,57×109/л, у мужчин – 1,79±0,42×109/л; p=0,197)). Доза диализа (spKt/V) – 1,61±0,11 у.е. (у женщин – 1,62±0,32 у.е., у мужчин – 1,57±0,11 у.е.; p<0,001) соответствовала представлению об адекватности ГД. Уровень креатинина сыворотки крови до ГД – 843,8±185,3 мкмоль/л (у женщин – 824,1±137,4 у.е., у мужчин – 912,6±175,9 у.е.; p<0,001), мочевины сыворотки крови до ГД – 24,7±5,7 ммоль/л (у женщин – 24,2±5,1 ммоль/л, у мужчин – 24,9±4,9 ммоль/л; p=0,778). Показатели кислотно-основного состояния свидетельствовали о наличии умеренного метаболического ацидоза (pH крови – 7,34±0,03, ВЕ – -5,31±0,44 ммоль/л).
Всем пациентам была проведена диагностика БЭН в соответствии с рекомендациями ISRNM. Методика включает определение уровня общего холестерина, преальбумина и альбумина в сыворотке крови, измерение индекса массы тела (ИМТ), определение ряда показателей калиперометрии (кожно-жировая складка над трицепсом, окружность мышц плеча) и измерение жировой и мышечной масс тела методом биомпедансометрии (БИМ). Для оценки компонентного состава тела пациента использовали: 8-точечную тактильную тетраполярную мультичастотную БИМ на аппарате «InBody» (Южная Корея) с диапазоном частот 1–1000 кГц по 10 измерений для каждой из 6, частот по каждому из 5 сегментов тела (правая и левая руки, правая и левая ноги, туловище); калиперометрию с использованием электронного цифрового калипера «Твес КЭЦ-100-1-Д» (РФ). Нормальными показателями считали содержание жира в организме 10–23% от общей массы тела, окружность мышц плеча 23–25,5 см у мужчин и 21–23 см у женщин. Определение уровня ФНО-α в сыворотке крови: для определения концентрации ФНО-α в сыворотке крови человека методом твердофазного иммуноферментного анализа был использован набор «альфаФНО ИФА-БЕСТ» фирмы Вектор-Бест, Россия. Принцип метода: метод определения основан на «сэндвич»-варианте твердофазного иммуноферментного анализа с применением монои поликлональных антител к ФНО-α. Референсные значения для ФНО-α составили 0–8,1 пг/мл. Также в сыворотке крови определялся уровень СРБ (метод исследования: иммунотурбидиметрия, количественно (высокочувствительный метод), единицы измерения: мг/л, референсные значения: 0–1 мг/л).
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов. Для расчетов использовали пакет прикладных статистических программ Statistica Ver. 8.0 (StatSoft, Inc., США). Центральные тенденции при нормальном распределении признака оценивали по величине средних значений и среднеквадратического отклонения (М±σ); при асимметричном – по медиане и квартилям. Статистическую значимость междугрупповых различий количественных переменных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), критерия Манна–Уитни или Уилкоксона, бинарных переменных – с помощью χ2-критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05.
Результаты
Распространенность БЭН составила 24,9% (160 пациентов), при этом у мужчин и женщин данный синдром выявляли с одинаковой частотой: 74 (24,6%) и 86 (24,9%) соответственно (χ2=3,099; р=0,212). Связи между возрастом пациентов и распространенностью БЭН не получено (Rs=0,031; р=0,427), в то же самое время установлено, что распространенность БЭН возрастает с увеличением длительности ГД (Rs=0,184; р=0,0001). Повышенные значения уровня ФНО-α были определены у 396 (61,4%) пациентов, при этом у мужчин повышение уровня ФНО-α встречалось статистически значимо чаще, чем у женщин: 199 (66,3%) и 197 (57,1%) соответственно (χ2=5,770; р=0,016). Распределение показателя было несимметричным (критерий Шапиро–Уилка; W=0,754; p=0,001). Средняя концентрация ФНО-α в сыворотке крови составила 13,4 пг/мл (5,5; 21,4 пг/мл). В ходе исследования достоверной взаимосвязи адекватности дозы ГД (spKt/V) и уровнем ФНО-α выявлено не было, что подтверждается, в частности, величиной коэффициента корреляции Спирмена (Rs=0,012; р=0,754). При этом не было выявлено связи между уровнем ФНО-α и длительностью ГД (Rs=0,038; р=0,328). Средние значения ФНО-α у пациентов без признаков БЭН составили 7,11±3,02, у пациентов с БЭН выше более чем в 2 раза − 19,5±5,9 (p<0,001). При проведении однофакторного логистического регрессионного анализа, в который в качестве зависимой переменной включена БЭН, а в качестве независимой переменной уровень ФНО-α в сыворотке крови получены результаты, представленные в табл. 1. Высокий уровень ФНО-α в сыворотке крови увеличивает вероятность развития БЭН (по методу ISRNM) в 81,9 раза (χ2=166,67; р=0,0001). Число случаев БЭН у пациентов с нормальным уровнем ФНО-α в сыворотке крови составило 3 из 249, число случаев БЭН с повышенным уровнем ФНО-α в сыворотке крови составило 157 из 396. Следовательно, синдром развился практически у каждого третьего обследованного с повышенным уровнем ФНО-α в сыворотке крови.
Характер изменения основных показателей нутриционного статуса в зависимости от уровня ФНО-α в сыворотке крови представлен в табл. 2.
У пациентов с повышенным уровнем ФНО-α выявлены статистически значимо более низкие значения показателей БЭН (ИМТ, индекса массы скелетной мускулатуры, процентное содержание жировой массы тела, а также общего белка, альбумина, преальбумина, общего холестерина, трансферрина и числа лимфоцитов крови), чем у пациентов с нормальным уровнем ФНО-α.
При проведении непараметрического корреляционного анализа уровня ФНО-α в сыворотке крови с основными показателями нутриционного статуса получены результаты, представленные в табл. 3.
Результаты непараметрического корреляционного анализа выявили значимые отрицательные взаимосвязи между уровнем ФНОF-α в сыворотке крови с основными показателями нутриционного статуса.
При проведении непараметрического корреляционного анализа несколько неожиданным для нас оказалось отсутствие связи между уровнями СРБ и ФНО-α в сыворотке крови (Rs=-0,064; p=0,113).
Далее был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ, в котором в качестве зависимой переменной использовали ФНО-α в сыворотке крови, а в качестве независимых – основные показатели нутриционного статуса, представленные в табл. 3. В результате была получена следующая модель:
ФНО-α=75,4-1,494×альбумин в сыворотке крови, г/л0,439×окружность мышц плеча, см+0,097×масса скелетной мускулатуры, кг, БИМ
R2=0,597 F=316,97; p=0,0001
Обсуждение
Распространенность БЭН у пациентов, получающих лечение программным ГД, согласно данным мета-анализа J.J. Carrero и соавт. [1], варьируется в диапазоне 28–54%. В нашем исследовании мы осознанно выбрали классификацию диагностики БЭН, предложенную ISRNM (International Society of Renal Nutrition and Metabolism), для того чтобы иметь возможность сравнить распространенность БЭН обследуемой нами группы гемодиализных пациентов с зарубежными исследованиями. Полученная в данном исследовании распространенность БЭН, диагностированной по методу ISRNM, у пациентов, получающих лечение программным ГД, составила 24,9%, что свидетельствует о среднем уровне распространения БЭН. При этом получены данные, свидетельствующие, что распространенность БЭН у гемодиализных пациентов возрастает с увеличением длительности ГД (Rs=0,184; р=0,0001), но не зависит от возраста пациента (Rs=0,031; р=0,427).
Повышенные значения уровня ФНО-α были определены у 396 (61,4%) пациентов, при этом у мужчин повышение уровня ФНО-α встречалось статистически значимо чаще, чем у женщин: 199 (66,3%) и 197 (57,1%) соответственно (χ2=5,770; р=0,016). Распределение показателя было несимметричным (критерий Шапиро–Уилка, W=0,754; p=0,001). Средняя концентрация ФНО-α в сыворотке крови составила 13,4 пг/мл (6,5; 21,4 пг/мл). В ходе исследования достоверной взаимосвязи адекватности дозы ГД (spKt/V) и уровнем ФНО-α выявлено не было, что подтверждается, в частности, величиной коэффициента корреляции Спирмена (Rs=0,012; р=0,754). При этом не было выявлено связи между уровнем ФНО-α и длительностью ГД (Rs=0,038; р=0,328). Средние значения ФНО-α у пациентов без признаков БЭН составили 7,11±3,02, а у пациентов с БЭН более чем в 2 раза выше − 19,5±5,9 (p<0,001). Данные однофакторного логистического регрессионного анализа показали, что высокий уровень ФНО-α в сыворотке крови увеличивает вероятность развития БЭН (по методу ISRNM) в 81,9 раза (χ2=166,67; р=0,0001).
У пациентов с повышенным уровнем ФНО-α выявлялись статистически значимо более низкие значения уровней общего белка, альбумина, преальбумина, общего холестерина, трансферрина и числа лимфоцитов крови, чем у пациентов с повышенным уровнем ФНО-α (p<0,0001, p<0,0001, p<0,001, p<0,001, p<0,0001 и p<0,0001 соответственно). Также для пациентов с повышенным уровнем ФНО-α были характерны статистически значимо более низкие значения ИМТ, процентное содержание жировой массы тела, массы скелетной мускулатуры, индекса массы скелетной мускулатуры (p<0,0001, p<0,046, p<0,0001, p<0,0001 соответственно).
Результаты корреляционного анализа ФНО-α в сыворотке крови с основными показателями нутриционного статуса позволяют считать наиболее важными показателями, ассоциированными с гиперцитокинемией, среди биохимических маркеров уровни преальбумина и альбумина в сыворотке крови, а среди антропометрических – окружность мышц плеча и индекс массы скелетной мускулатуры. При этом величина коэффициентов корреляции для последних двух показателей практически одинакова. Поэтому для практического врача в рутинной практике, вероятно, можно ограничиться определением окружности мышц плеча при выявлении пациентов, подозрительных на наличие гиперцитокинемии.
Результаты множественного пошагового регрессионного анализа также подтвердили, что уровень ФНО-α наиболее тесно взаимосвязан с уровнем альбумина сыворотки крови, окружностью мышц плеча и массой скелетной мускулатуры. Все три показателя характеризуют гиперкатаболизм белка с истощением его соматического и висцерального пулов. Следовательно, можно считать, что даже начальное увеличение концентрации ФНО-α в сыворотке крови требует активных действий для предотвращения развития БЭН.
Таким образом, результаты корреляционного анализа и множественного пошагового регрессионного анализа выявили, что уровень ФНО-α наиболее тесно взаимосвязан с показателями мышечной массы тела и при этом практически не имеет связи с показателями жировой массы тела.
В нашем исследовании в ходе проведения непараметрического корреляционного анализа мы не выявили связи между уровнем СРБ, одного из значимых маркеров острого воспаления, и уровнем ФНО-α в сыворотке крови (Rs=-0,064; p=0,113), что подтверждает, что повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови можно рассматривать не как острофазовую воспалительную реакцию, а как проявление хронического (длительно текущего) воспаления.
Заключение
Распространенность БЭН, диагностированную по методу ISRNM, у пациентов, получающих лечение программным ГД, составила 24,9%. Повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови может являться важным патогенетическим звеном в развитии БЭН у пациентов, получающих лечение программным ГД. Отсутствие взаимосвязи уровней СРБ и ФНО-α может свидетельствовать о роли высоких значений уровня ФНО-α не как острофазовой реакции, а как длительно протекающем хроническом воспалении.
Peralta C.A., Shlipak M.G., Wasser-Fyr C., et al. Association of antihypertensive therapy and diastolic hypotension in chronic kidney disease. Hypertension. 2007;50:474–80. DOI: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.107.088088
