Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хронической болезнью почек (ХБП) страдает практически каждый 10-й житель Земли [1]; при этом рост заболеваемости ХБП продолжается параллельно старению населения и увеличению распространенности ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Мультиморбидность и смертность пациентов с конечными стадиями ХБП, особенно находящихся на заместительной почечной терапии (ЗПТ), многократно превышает таковые у представителей общей популяции того же возраста [2, 3].

В нашей стране статистические данные о частоте ХБП ограничены, но ее распространенность, очевидно, не столь существенно отличается от той, что определена в европейской популяции. Число больных, поступающих на ЗПТ, неуклонно растет: так, по данным Регистра Российского диализного общества за 2011 г. число больных, находящихся на ЗПТ, в Российской Федерации составило 27 989 (195,7 на млн/населения) и увеличилось на 38,5 % за последние 4 года [4]. Лечение больных ХБП становится все более затратным и занимает значительное место в бюджетах национальных систем здравоохранения. По данным Национальных регистров Великобритании, доля затрат на лечение больных с 5-й стадией ХБП в 1994 г. составила 0,7% от бюджета здравоохранения, при том что их число соответствовало 0,022 % популяции, а к 2002 г. увеличилось в 3 раза (при увеличении количества больных в 2 раза) [5, 6]. Следует отметить, что стоимость самой ЗПТ практически не меняется на протяжении последних 10 лет, но постоянно увеличиваются расходы на госпитализацию и медикаментозное лечение. Согласно данным USRDS (US Renal Data Sistem) за 2007 г., из 70 тыс. долл., ежегодно затрачиваемых на 1 больного с конечной стадией ХБП, 24 тыс. приходится на оплату госпитализации, 9 тыс. – на медикаментозное лечение и только 19 тыс. – непосредственно на ЗПТ. В ряду причин, приводящих к значимому росту заболеваемости и смертности среди больных ХБП, заметную роль играют ускоренная сосудистая кальцификация (СК), синдром хронического воспаления, оксидативный стресс и другие, присущие уремии нарушения функционирования систем и органов. Ведущая роль гиперфосфатемии в развитии многих из этих нарушений подробно обсуждалась ранее [7]. Среди больных на ЗПТ недостаточный контроль гиперфосфатемии увеличивает риск смерти от коронарных причин на 52 %, смерти от сердечно-сосудистых причин на 34 %, внезапной смерти на 26 % [8]. Поэтому усилия, направленные на нормализацию уровня фосфора сыворотки, являются обязательным компонентом комплексной терапии ХБП. С учетом трудностей в достижении целевых значений уровня фосфора сыворотки можно с уверенностью сказать, что гипофосфатная диета и адекватный диализ имеют в этом отношении вспомогательное значение, а основой терапии остаются фосфатбиндеры (ФБ), которые принимаются 95 % больных ХБП 5-й стадии ежедневно в течение многих месяцев и лет [9]. Таким образом, выбор ФБ оказывает влияние на стоимость терапии ХБП в целом. Причем затраты определяются не только ценой самого препарата, но и его эффективностью, безопасностью и способностью снижать частоту и продолжительность госпитализаций, связанных с негативными последствиями гиперфосфатемии. Длительность пребывания на программном гемодиализе (ПГД) в странах Западной Европы колеблется от 4,1 до 6,3 года (в среднем 5,04) [10]. В РФ продолжительность пребывания на ПГД еще больше, т. к. трансплантация почки менее доступна. Доза ФБ составляет от 3 до 16 таблеток в сутки, за год – от 1092 до 5824. Стоимость терапии различными ФБ в странах Европы и в РФ представлена в табл. 1 (по данным M&L price database-2012 и розничных цен в открытом доступе интернет-ресурсов). Следует отметить, что выбор ФБ в РФ существенно уже, чем в Европе: фактически на рынке присутствует три препарата: ацетат кальция (Са), комбинированный препарат ацетат Са/карбонат магния (Mg) и севеламера гидрохлорид. Причем ацетат Са зарегистрирован как биологически активная добавка (БАД) и при регистрации не прошел необходимого для лекарственного препарата контроля. Карбонат Са в РФ не существует как отдельный официальный препарат. Он может быть доступным для больных в виде порошка, расфасованного в пакеты по 1 кг, или входит в ряд комбинированных препаратов с витаминами D и С, с алендронатом, что делает его малоприемлемым в терапии гиперфосфатемии.

Показатели, влияющие на стоимость лечения, представлены в табл. 2. Таким образом, чтобы оценить стоимость применения различных ФБ, необходимо сравнить их по сорбционной емкости (эффективности), переносимости, влиянию на основные проявления уремии, ответственные за повышенную заболеваемость и смертность среди больных ХБП. Влияние на вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) косвенно будет отражаться и на показателях сосудистой кальцификации (СК), частоте паратиреоидэктомии, общей и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако в литературе под влиянием на ВГПТ понимают в первую очередь достижение целевых значений показателей фосфорно-кальциевого обмена в соответствии с рекомендациями K/DOQI и K/DIGO. Кроме вышеперечисленного на заболеваемость влияет также переносимость самого препарата, поскольку возникающие побочные эффекты требуют затрат на лечение. Эффективность препарата определяет количество таблеток, необходимых для поддержания целевого уровня Р сыворотки. Более высокая эффективность позволяет ограничиваться меньшей суточной дозой и снижать стоимость терапии. Назначение дорогостоящих ФБ оправданно только в том случае, если стоимость препарата постепенно нивелируется экономией средств, которые были бы направлены на лечение осложнений уремии (вследствие значительного снижения частоты этих осложнений на фоне приема данного препарата).

Сорбционная емкость ФБ

Сорбционная емкость различных ФБ представлена в табл. 3 [11]. Наилучшими характеристиками обладает комбинированный Са/Мg-препарат, что позволяет при лечении им уменьшать дозу ФБ (и количество таблеток), не снижая эффективность терапии.

Контроль уровня фосфора сыворотки

Исследование CARE показало, что ацетат Са более эффективен в снижении уровня фосфора (Р) по сравнению с севеламера гидрохлоридом, но эпизоды гиперкальциемии наблюдаются при его приеме чаще, если лечение сочетается с витамином D [12]. Исследование CALMAG показало более высокую эффективность комбинированного препарата Са ацетат/Mg карбонат в отношении достижения целевых значений Са и Р по сравнению с севеламера гидрохлоридом при затратах на лечение в 6 раз меньше (при расчетах использовались средние цены препаратов в 5 европейских странах, где проходило исследование) [13]. В дополнение: количество осложнений со стороны ЖКТ было меньше в 2 раза в группе Са/Мg ФБ. Благодаря включению Mg карбоната этот препарат более эффективно контролировал уровни Са и Р, чем Са карбонат, одновременно снижая нагрузку Са и частоту эпизодов гиперкальциемии [14].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В исследовании Huybrechts и соавт. [15] с использованием модели регрессионного анализа было показано, что лечение севеламера гидрохлоридом более года приводит к снижению числа сердечно-сосудистых событий (ССС) на 12 % по сравнению с кальций-содержащими ФБ, что гипотетически позволяет снижать затраты на лечение в большей степени, несмотря на высокую стоимость самого севеламера. Впрочем, в этом анализе не представлены данные о качественном составе Са-содержащих ФБ, что затрудняет трактовку полученных результатов. В противоположность этому в исследовании CARE-2 лечение ацетатом кальция в сочетании с аторвастатином не различалось по числу ССС по сравнению с севеламера гидрохлоридом, но было дешевле [16]. Сравнение Са карбоната в сочетании с аторвастатином было также одинаково эффективным по сравнению с севеламером в отношении контроля над гиперлипидемией, но более дешевым и сопровождалось меньшим количеством побочных эффектов [17]. Два больших системных обзора сравнительных исследований севеламера и Са-содержащих ФБ [18, 19] не позволили сделать вывод о снижении степени кальцификации сосудов и клапанов сердца или смертности на фоне лечения севеламером. Опубликованы данные нескольких исследований, свидетельствующие о снижении коронарной кальцификации и улучшении выживаемости среди больных на ПГД, леченных Mg карбонатом в качестве ФБ [20, 21].

Влияние на переломы

Manns и соавт. [22] не обнаружили снижения частоты переломов или костного болевого синдрома у больных, леченных севеламера гидрохлоридом. В другом исследовании [23] также не было обнаружено разницы в количестве госпитализаций, связанных с переломами в группах, получавших Са-содержащие ФБ и севеламер.

Паратиреоидэктомия

В литературе нет сведений о том, что какой-либо конкретный ФБ в большей степени, чем другие, снижает риск паратиреоидэктомии (ПТЭ). Риск ПТЭ возрастает в случае недостаточного контроля ВГПТ, следовательно, ФБ, более эффективно контролирующие уровень Р сыворотки, будут способствовать снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Кроме того, имеются данные, свидетельствующие, что гипомагниемия приводит к усилению секреции ПТГ независимо от уровня Са и Р сыворотки [24], но исследований, изучавших зависимость частоты ПТЭ от коррекции Mg сыворотки, не проводилось.

Выживаемость/смертность

В исследовании DCOR было показано снижение смертности на 9 % в группе, получавшей севеламер, по сравнению с группой, леченной Са-содержащими ФБ, но статистической достоверности достигнуто не было [25]. В другом исследовании Block и соавт. [26], сравнивавшем смертность больных, получавших севеламер и Са-содержащие ФБ, после проведения вторичного статистического анализа с поправкой на возраст, расу, наличие ИБС в анамнезе и т. д., было получено статистически достоверное уменьшение смертности при лечении севеламером.

В то же время, по данным DOPPS II [27], смертность от любых причин была одинаковой среди пациентов, принимавших севеламер и Са-содержащие ФБ, а относительный риск смерти от ССЗ был даже выше при лечении севеламером. В работе Manns и соавт. [28] также не было отмечено превосходства севеламера над Са-содержащими ФБ в отношении частоты госпитализаций и выживаемости, но отмечена существенно большая цена терапии севеламером.

Частота госпитализаций

В исследовании DCOR [23] было показано уменьшение числа госпитализаций за год на 23 %, а продолжительности госпитализации – на 14 % при лечении севеламером по сравнению с лечением Са-содержащими ФБ, однако статистической достоверности этих различий достигнуто не было (р = 0,06 и 0,09 соответственно). Suki и соавт. также не выявили статистической достоверности в отношении частоты госпитализаций между принимавшими севеламер и Са-содержащие ФБ [29]. При анализе обширной базы данных, включавшей DCOR, Medicaide и Medicare, был сделан следующий вывод: лечение севеламером привело к достоверному снижению частоты госпитализаций по любым причинам на 13 %, а продолжительности госпитализаций – на 11 % по сравнению с лечением Са-содержащими ФБ. Рейтинг причин госпитализации не различался в группах, так что остаются неясными причины превосходства севеламера [30]. При дальнейшем вторичном анализе данных DCOR теми же авторами [31] было, однако, показано, что экономия средств, затраченных на госпитализацию, полностью перекрывается стоимостью самого севеламера, и Са-содержащие ФБ оказываются экономически более выгодными.

Качество жизни

Оценить разницу в качестве жизни при приеме различных ФБ довольно сложно. О трудностях в этом отношении упоминается в работе Manns и соавт. [28].

Стоимость терапии

По данным Cangialose и соавт., выбор ФБ сказывается на стоимости терапии только ценой самого препарата, а главными факторами, влияющими на стоимость терапии, остаются основное и сопутствующие заболевания, а также частота госпитализаций [32]. Brennan и соавт. анализировали стоимость терапии лантана карбонатом в качестве ФБ второй линии для пациентов, не достигших целевых показателей уровня Р на фоне Са-содержащих ФБ. В случае гиперфосфатемии > 2,2 ммоль/л применение лантана карбоната в качестве ФБ второго ряда было экономически оправданно, в то время как при уровне Р < 2,2 ммоль/л, соотношение цена/качество при лечении лантана карбонатом было не показательно [33].

В уже упоминавшейся работе Huybrechts и соавт. представлены медицинские и экономические последствия лечения севеламером по сравнению с Са-содержащими ФБ. Основываясь на исследовании Treat-to-Goal и с учетом выраженности СК, стоимости лечения ССС и ожидаемой продолжительности жизни, авторы просчитали существенное уменьшение предполагаемых расходов на лечение больного на ЗПТ при использовании севеламера [15]. В то же время системный обзор проведенных сравнительных исследований [28] приводит к такому выводу: лечение севеламером неоправданно дорого. Рlagemann T.

и соавт [34], подробно рассмотрев положительные и отрицательные эффекты терапии различными Са-содержащими и бескальциевыми ФБ, сделали вывод: наилучшее соотношение цены и качества соответствует комбинированному препарату Са ацетат/Mg карбонат.

Заключение

Приведенные в обзоре данные не позволяют сделать вывод о преимуществе бескальциевых ФБ над Са-содержащими в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности больных на ЗПТ, частоты и продолжительности госпитализаций. В то же время Са и Mg-содержащие ФБ более эффективны в поддержании стабильного уровня Р сыворотки, реже вызывают расстройства ЖКТ и существенно дешевле. Особняком стоит комбинированный препарат Са ацетата/Mg карбоната, сочетающий максимально высокую эффективность в отношении связывания Р, при этом обладает улучшенным профилем безопасности в силу снижения кальциевой нагрузки и благоприятного влияния Mg на такие осложнения уремии, как СК и ВГПТ. При этом его цена в 2 раза ниже бескальциевых ФБ.