Введение
Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) занимает одно из ведущих мест в структуре причин терминальной почечной недостаточности, что делает проблему изучения поражения почек, связанную с артериальной гипертензией, чрезвычайно актуальной [1–3]. Согласно современным представлениям, центральным звеном развития гипертонической нефропатии (ГНП) является неиммунное поражение почечных сосудов [4, 5]. Высокая гипертензия через гемодинамические факторы (напряжение сдвига и круговой стресс) активирует/ повреждает почечные эндотелиоциты, вызывая их дисфункцию. Дисфункция эндотелия внутрипочечных сосудов в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейрогуморальной активацией потенцируют ишемию ткани почки и фиброангиогенез, которые реализуются через патологическую активацию локально почечного ангиотензина ІІ и опосредованную им гиперпродукцию маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза. Связанная с фиброангиогенезом структурно-функциональная перестройка – дезадаптивное ремоделирование микрососудистого русла почки, запустевание внутриклубочковых и перитубулярных капилляров с усилением ишемии составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии [6, 7].
Несмотря на хорошо изученную морфологию поражения почек при ЭАГ, до конца не определены критерии ранней стадии ГНП, не оценена информативность неинвазивных методов ее диагностики и мониторирования. Не разработаны меры профилактики этой формы сосудистой нефропатии. Между тем реальным путем первичной профилактики ГНП может быть установление и устранение спектра модифицируемых факторов риска ГНП, а также применение средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина II – основной мишени нефропротективной стратегии на современном этапе. В свете указанной концепции выявление факторов риска поражения почек у больных ЭАГ, уточнение маркеров ранней стадии ГНП и возможность объективизации эффективности проводимой нефропротективной стратегии представляют собой важную задачу для широкого круга специалистов, требуя интеграции усилий интернистов и врачей ультразвуковой диагностики. В тесном сотрудничестве с врачами-кардиологами, нефрологами, специалистами ультразвуковой диагностики мы на протяжении последних 10 лет на базе Владимирской областной клинической больницы занимались изучением поражения почек у больных ЭАГ [8–13]. Целью настоящего исследования стала оценка нефро- и кардиопротективного эффектов ингибиторов АПФ при поражении почек, обусловленном ЭАГ.
Материал и методы
Обследованы 72 больных ЭАГ: 47 (65 %) мужчин и 25 (35 %) женщин в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст – 46 (30;53) лет (здесь и далее везде медиана и интерквартильный размах – 25–75 %), наблюдавшихся во Владимирской областной клинической больнице с 1997 по 2007 г. Верификацию диагноза ЭАГ провели в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии ВНОК, 2008 (третий пересмотр). Критериями диагноза считались офисное АД ≥ 140/90 мм рт. ст., среднесуточное АД ≥ 125–130/80 мм рт. ст., оцененное при суточном мониторировании (на аппарате ТМ-2421, Япония). Особое внимание уделено исключению вторичного характера артериальной гипертензии, в исследование не включали больных с явной протеинурией (ПУ) и гиперкреатининемией (более 133 мкмоль/л у мужчин и более 124 мкмоль/л у женщин).
Среди 72 пациентов у 73 % обследованных больных установлена ЭАГ 1-й и 2-й степеней (38 и 35 % соответственно), у остальных – АГ 3-й степени. У больных ЭАГ были изучены, у части повторно, популяционные факторы риска, в т. ч. индекс массы тела (ИМТ), липидные фракции, показатели обмена мочевой кислоты, тощаковая гликемия.
Для характеристики изменений со стороны почек у всех больных исследовали микроальбуминурию (МАУ) методом иммуноферментного анализа (ELISA), величину расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта–Гоулта с коррекцией на стандартную площадь поверхности тела (мл/ мин/1,73 м2). Стадии хронической болезни почек (ХБП) определены по критериям NKF K/DOKI (2002).
Ультразвуковую допплерометрию периферических и внутрипочечных артерий (УЗДГ) провели на аппарате SSD-5500 (Aloka, Япония). Исследовали интраренальные почечные артерии (сегментарные и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек. Среди изученных допплерометрических параметров – индекса резистентности (RI) и пульсационного индекса (PI), показатель RI междолевых почечных артерий обладал, по нашим данным, наибольшей информативностью (чувствительность – 0,75, специфичность – 0,67, положительная прогностическая значимость – 90 %), что позволило в дальнейшей работе использовать именно этот показатель для оценки внутрипочечной гемодинамики, принимая в качестве порогового значения RI 0,65.
Для оценки изменений магистральных и периферических артериальных сосудов рассчитана усредненная величина комплекса интима-медиа дистальных отделов общих сонных артерий (ТИМ ОСА), Эхокардиографическое исследование проведено на аппарате Sequoia-256, Siеmens, определен индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).
Всем 72 больным с ГНП одновременно с активными мероприятиями по коррекции образа жизни и метаболических факторов риска проведена медикаментозная блокада ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). Все больные ГНП получали средние терапевтические дозы ингибиторов АПФ (эналаприл или фозиноприл) не менее 6 месяцев, максимальный срок наблюдения за пациентами составил 5 лет.
Результаты исследования оценили параметрическими и непараметрическими методами с помощью пакета прикладных программ STATISTICA (версия 7.0). Сравнение зависимых групп при непараметрическом распределении данных выполнено с использованием критерия Вилкоксона (Z) – для количественных признаков, и критерия Мак-Немара (χ2) – для качественных признаков.
Результаты и обсуждение
Среди 72 больных целевой уровень АД (< 130/80 мм рт. ст.) достигнут у 41 (55 %), у остальных 31 (45 %) этого добиться не удалось, хотя снижение уровня САД и ДАД в среднем к концу 6-месячного периода наблюдения и в этой группе было статистически значимым.
Среди 41 пациента с достигнутым целевым уровнем АД отмечено достоверное снижение ИМТ, общего холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты сыворотки крови (табл. 1).
У всех больных этой группы наблюдалось статистически значимое уменьшение величины альбуминурии с полным исчезновением МАУ у 28 (68 %). Среди этих 28 больных с нормоальбуминурией через 6 месяцев лечения ингибиторами АПФ у 27 отмечены и нормальные величины RI, причем у 10 из них RI нормализовался при исходно повышенном его уровне (критерий Мак-Немара χ² = 9,09, р = 0,026). У 14 (34 %) пациентов с достигнутым и поддерживаемым в течение 6 месяцев целевым АД произошла нормализация СКФ за счет ее снижения при гиперфильтрации (у 8), повышения при гипофильтрации (у 6) (критерий Мак-Немара χ² = 5,88, р = 0,015), средняя величина СКФ при этом не изменилась.
Однако у части больных, несмотря на достижение целевого уровня АД, к концу полугодового наблюдения сохранились клинические признаки ГНП: МАУ – у 13 (32 %) из 41, повышенное внутрипочечное сосудистое сопротивление (RI > 0,65) – у 14 (34 %) и отклонения СКФ – у 24 % (у 7 – повышенная СКФ и у 3 – сниженная фильтрация), что указывает на необходимость более длительной (превышающей 6 месяцев) терапии ингибиторами АПФ у пациентов ГНП для обеспечения эффективной нефропротекции.
В группе, в которой целевые величины АД не были достигнуты (n = 31), значимого изменения метаболических параметров по сравнению с исходным уровнем не наблюдалось, за исключением достоверного уменьшения выраженности урикемии, что свидетельствует о низкой комплаентности этих пациентов к немедикаментозной коррекции модифицируемых факторов риска. Более того, к концу 6-месячного срока лечения в среднем по группе отмечено достоверное увеличение ИМТ (табл. 2).
Несмотря на то что средний уровень МАУ в целом по группе через 6 месяцев наблюдения статистически значимо снизился, у 20 (65 %) больных он оставался диагностически значимым. Показатель RI и СКФ в среднем изменились незначительно (р > 0,05), лишь у 3 из 18 пациентов с исходно повышенным RI к концу исследования этот показатель нормализовался.
В течение более длительного срока лечения ингибиторами АПФ – в среднем 5 лет, мы наблюдали 33 пациента с ГНП, из них только у 6 удалось поддерживать целевой уровень АД весь срок. У всех этих больных МАУ не выявлялась и RI был в пределах нормы. У остальных 27 больных, у которых целевой уровень АД длительно поддерживать не удавалось, регистрировалось повышенное АД, хотя и ниже исходного, МАУ персистировала и выявлялись высокие показатели RI (табл. 3). На фоне персистирующей МАУ и повышенного внутрипочечного сосудистого сопротивления отмечено статистически значимое уменьшение СКФ, свидетельствующее о прогрессировании ХБП у этих пациентов. Среди 17 больных с исходной гипофильтрацией (СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) у 6 через 5 лет отмечено дальнейшее снижение СКФ (< 60 мл/ мин/1,73 м2, ХБП III стадии), еще у 7 больных этой группы гипофильтрация развилась de novo, и только у 4 больных отрицательной динамики СКФ не отмечено.
Среди 72 больных ГНП, принимавших ингибиторы АПФ в течение 6 месяцев, статистически значимой положительной динамики УЗИ-показателей ремоделирования миокарда ЛЖ и ОСА не выявлено. Однако у 27 из этих 72 пациентов с ГНП, у которых к концу 6-месячного срока наблюдения исчезла МАУ и нормализовался показатель RI, признаков прогрессирования гипертрофии миокарда и ОСА не отмечено. Более того, к концу6-месячного периода наблюдения у 1 пациента уменьшились признаки гипертрофии ЛЖ и у 6 с исходной КРЛЖ отмечен регресс эхокардиографических изменений миокарда (χ² = 5,14, р = 0,02). Статистически значимой динамики величины ТИМ ОСА выявлено не было.
Через более длительный срок (спустя 5 лет) эхокардиографические параметры были оценены у 33 больных. Среди них у 27 с персистирующей ГНП регресса ультразвуковых признаков гипертрофического ремоделирования миокарда и ОСА по сравнению с исходным уровнем не выявлено, напротив, отмечена тенденция к увеличению среднего по группе ИММЛЖ (108,9 (98–116) против 116 (100–130) г/м2, Z = 0,98, р = 0,32) и величины ТИМ ОСА (1,08 (1,0; 1,2) против 1,17 (1,0; 1,4) мм, Z = 0,9, р = 0,37). Более того, в этой группе больных ГНП у 9 отмечено прогрессирование ультразвуковых признаков ремоделирования миокарда ЛЖ – формирование КРЛЖ при исходно нормальной геометрии ЛЖ (у 3) и формирование ГЛЖ при исходном КРЛЖ (у 6). Кроме того, среди 27 пациентов с персистирующей ГНП в отсутствие статистически значимой динамики средней величины ТИМ ОСА у 6 отмечено увеличение гипертрофии сосудистой стенки и формирование атеросклеротических бляшек. Подтверждением того, что персистирующая ГНП увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, является развитие за 5-летний период наблюдения инфаркта миокарда у 1 больного и мозгового инсульта – у 2.
Таким образом, органопротективная стратегия при ГНП в настоящее время предусматривает минимизацию популяционных метаболических факторов риска и нежелательных эффектов ангиотензина II – многоуровневого регулятора процессов фиброангиогенеза в почке и других органах-мишенях ЭАГ. Контроль над течением ГНП начиная уже с ранней стадии можно рассматривать как реальный путь профилактики не только прогрессирования ХБП, но и развития сердечнососудистых осложнений в рамках ренокардиоваскулярного континуума.
Критериями эффективности проводимой нефро- и кардиопротективной стратегий могут служить исчезновение МАУ, нормализация показателя RI и СКФ (за счет как уменьшения гиперфильтрации, так и увеличения СКФ у пациентов с исходной гипофильтрацией), а также регресс признаков ремоделирования миокарда ЛЖ и ОСА.
Таким образом, больные ЭАГ, особенно плохо контролируемой, вне зависимости от длительности заболевания представляют собой группу риска поражения почек. Наиболее ранним и доступным маркером ГНП, свидетельствующим прежде всего о локально-почечной дисфункции эндотелия, является МАУ (альбуминурия более 30 мг/сут). Персистирование МАУ у больных ЭАГ является основанием для исследования у них внутрипочечного сосудистого сопротивления допплерометрическим методом. Выявление повышенного RI в междолевых почечных артериях (> 0,65), особенно у пациентов ЭАГ с тенденцией к гипофильтрации, свидетельствует о дезадаптивном ремоделировании внутрипоченых сосудов с ишемией почечной ткани.
Увеличение внутрипочечного сосудистого сопротивления, резистентности внутрипочечных артерий, с одной стороны, указывает на прогрессирование гипертонической сосудистой нефропатии, с другой – является основанием для постановки “определенного” диагноза ГНП. Больные с выявленными клиническими маркерами ГНП представляют собой группу повышенного риска поражения и других органов-мишеней ЭАГ, в первую очередь сердечно-сосудистой системы. У больных с ГНП высока вероятность выявления гипертонического ремоделирования миокарда ЛЖ и гипертрофии ОСА. Основой лечения больных ГНП являются настойчивая борьба с популяционными факторами риска и назначение ингибиторов АПФ, которые оказывают не только антигипертензивное действие, но и нивелируют нежелательные эффекты ангиотензина II на патогенетические механизмы развития ГНП и поражение других органов-мишеней ЭАГ.
Важным условием эффективности органопротективной стратегии у больных ЭАГ является достижение и стойкое поддержание целевого уровня АД. Надежным маркером эффективности проводимой нефропротективной терапии является не только исчезновение МАУ, свидетельствующее о восстановлении функции почечных эндотелиоцитов, но и нормализация допплерографического показателя RI, характеризующее улучшение внутрипочечной гемодинамики, уменьшение ишемии почки. Для нормализации резистивных показателей внутрипочечного кровотока требуется длительная (не менее 6 месяцев) терапия ингибиторами АПФ при условии поддержания целевого уровня АД и настойчивой коррекции факторов риска.