Dynamics of inflammatory biomarkers in hospitalized patients with acute kidney injury during COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2022.2.64-68

S.A. Perepelitsa, L.V. Mikhailova, K.G. Shcherbanev, F.G. Yunusova

1) Immanuel Kant Baltic Federal University, Medical Institute, Kaliningrad, Russia; 2) V.A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russia
Objective. Identification of the features and dynamics of inflammatory biomarkers in patients with acute kidney injury in COVID-19.
Material and methods. The retrospective study included 437 patients admitted to an infectious diseases hospital with a confirmed diagnosis of COVID-19. In dynamics, the serum creatinine, ferritin, lactate dehydrogenase (LDH), C-reactive protein (CRP) levels were assessed, the level of interleukin-6 (IL-6) was assessed at admission. Acute kidney injury (AKI) was diagnosed according to the KDIGO (2012) criteria.
Results. It was revealed that 76 (20.5%) examined patients had signs of AKI. The CRP, ferritin and LDH levels at admission and on the 3rd day after were higher in patients with AKI, and on the 5th and 10th day only an increase in the LDH level remained statistically significant. The level of IL-6 at admission was also higher in the group of patients with AKI.
Conclusion. Hospitalized patients with AKI associated with COVID-19 had higher plasma levels of inflammatory biomarkers. The high incidence of AKI in the COVID-19 hospitalized population necessitates monitoring of renal function parameters at the outpatient stage after discharge.

Введение

Прошло больше 2 лет с момента первого случая заражения коронавирусом COVID-19 в Китае. Эмпирические данные показали, что особенности воздействия вируса различаются в зависимости от периода заражения и штамма SARS-CoV-2. До повсеместного распространения омикрона-штамма, которое зафиксировано в мире примерно с начала 2022 г., COVID-19 оставался заболеванием, представлявшим серьезную угрозу для здоровья в связи с частым поражением легких и других внутренних органов.

Судя по имеющимся на сегодня результатам, почки являются вторым по частоте поражения органом при COVID-19 у госпитализированных пациентов. В опубликованных в начале пандемии данных из Китая частота острого повреждения почек (ОПП) колебалась от 0,5 до 5,1% [1, 2]. У пациентов, получавших лечение в марте и апреле 2020 г. в США, описано более частое развитие ОПП [3, 4]. Публикации из Германии и Испании также показывают высокую частоту ОПП [5, 6].

Механизмы развития ОПП при COVID-19 до конца не выяснены. На ранних стадиях течения COVID-19 преобладают нетяжелые проявления поражения почек, такие как гематурия и/или протеинурия, что предполагает прямое воздействие SARS-CoV-2 на почечные структуры [7]. В отношении тяжелобольных пациентов с COVID-19 сообщалось о прямом почечном тропизме SARS-CoV-2, который может влиять на функцию почек и способствовать тяжести ОПП [8, 9]. Тем не менее ряд исследований биопсийного и аутопсийного материалов не выявил признаков прямого вирусного поражения почечных структур и показал, что острый канальцевый некроз является преобладающим типом повреждения [10–12]. По результатам крупных ретроспективных когортных исследований показано, что тяжелые стадии ОПП возникают почти исключительно у пациентов в критическом состоянии с дыхательной недостаточностью, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии [13–15]. Клетки канальцев могут повреждаться цитокинами, у пациентов с COVID-19 описано увеличение уровня интерферона-γ, интерлейкина-21 (ИЛ-21), -8, -6, -1, фактора некроза опухоли-α, уровни которых повышаются наряду с лимфопенией [16, 17]. При COVID-19 в плазме определяются высокие уровни С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, D-димера и ферритина, их уровни особенно высоки у пациентов с развитием ОПП [18].

Цель исследования: выявить особенности и динамику биомаркеров воспаления у пациентов с острым повреждением почек при COVID-19.

Материал и методы

Исследование было одобрено Независимым этическим комитетом Центра клинических исследований ФГАОУ ВО БФУ им. И. Канта (выписка из Протокола заседания НЭК № 23 от 27.04.2021). Проведен ретроспективный анализ историй болезни 437 пациентов, поступивших с января по июнь 2021 г. в ГБУЗ «Инфекционная больница Калининградской области» с подтвержденным диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2»; у всех пациентов вирус SARS-CoV-2 был верифицирован при помощи полимеразной цепной реакции мазка из зева и/или носа на амбулаторном этапе. Лечение начиналось в амбулаторных условиях, но не сопровождалось значимым клиническим эффектом, что послужило поводом для госпитализации в инфекционный стационар.

Лечение больных в стационаре осуществлялось в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID–19)» Минздрава РФ, действующими на момент госпитализации.

У всех пациентов определяли уровень креатинина сыворотки крови, проводили исследование уровня ферритина, ЛДГ, СРБ, ИЛ-6. Исследование креатинина, СРБ, ферритина и ЛДГ проводили в первые, а также на 3-и, 5-е и 10-е сутки лечения в стационаре, что соответствовало 1, 2, 3 и 4 точкам исследования. Уровень ИЛ-6 исследовали однократно при поступлении. Уровень креатинина в сыворотке крови определяли с помощью набора реактива BioSystems S.A.Costa Brava на анализаторе ВА 400 (Испания). Определение концентрации СРБ, ферритина и ЛДГ в сыворотке крови проводили с помощью наборов реактивов BioSystems S.A.Costa Brava на анализаторе ВА 400 (Испания) в соответствии с инструкцией производителя. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью реагентов «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ» (Новосибирск).

ОПП и его стадии диагностировали согласно критериям KDIGO, 2012 [19].

Статистический анализ проводили с использованием пакета программ «Statistica 10.0» (StatSoft Inc., США). В связи с отличием от нормального распределения данных для описания количественных признаков использовали медиану и межквартильный размах (Me; Q1–Q3). Различия между количественными показателями в двух выборках определялись при помощи критерия Манна–Уитни, а для сравнения связанных выборок использовался критерий Вилкоксона. Доля качественных показателей вычислялась в процентах. Сравнение групп по качественному признаку проводилось с помощью критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты

Выявлено, что в обследованной популяции у 76 пациентов имелись признаки ОПП, что составило 20,5% от общего числа обследованных. У большинства (66; 87%) больных определялось ОПП 1-й стадии, у 9 (12%) уровень креатинина повысился в 2,0–2,9 раза, что соответствует 2-й стадии, у 1 (1%) пациента зарегистрировано повышение уровня креатинина более чем в 3 раза, т.е. определялась 3-я стадия ОПП, согласно критериям KDIGO (2012).

В зависимости от наличия ОПП все включенные в исследование пациенты были разделены на две группы:

  • Группа А – 76 больных ОПП, из которых 36 (47,4%) мужчин и 40 (52,6%) женщин. Средний возраст пациентов составил 66,5±14,6 года; индекс массы тела (ИМТ) – 28,7±5,5 кг/м2; длительность болезни до госпитализации – 7,7±4,3 суток.
  • Группа В – 361 пациент без признаков ОПП, из которых 153 (42,4%) мужчины и 208 (57,6%) женщин. Средний возраст составил 59,7±16,2 года; ИМТ – 28,1±5,2 кг/м2; длительность болезни до госпитализации – 7,1±3,2 суток.

Статистически значимые различия между группами выявлены по возрасту: средний возраст в группе пациентов с ОПП был статистически значимо выше (р=0,0000). По антропометрическим данным и длительности болезни до госпитализации статистически значимых различий не было (р>0,05).

При исследовании маркеров воспаления в первый день пребывания в стационаре выявлена их бóльшая активность в группе пациентов с развитием ОПП, различия статистически значимы (табл. 1).

66-1.jpg (66 KB)

Динамика уровня СРБ в сыворотке крови в процессе лечения представлена на рис. 1 Течение новой коронавирусной инфекции сопровождалось снижением уровня СРБ у пациентов обеих групп. Через 3 суток от начала лечения уровень СРБ в сыворотке крови статистически значимо снизился в обеих группах (p<0,05). В группе А он снизился в 1,7 раза по сравнению с первыми сутками, к 5-м и 10-м суткам произошло дальнейшее статистически значимое снижение уровня СРБ (p<0,05), но нормализации показателя не произошло. В группе В в результате лечения также на всех этапах лечения произошло статистически значимое снижение исследуемого показателя (p<0,05), но к 10-м суткам он также оставался повышенным.

66-2.jpg (217 KB)

Динамика уровней ферритина и ЛДГ в сыворотке крови в процессе лечения представлена на рис. 2 и 3.

К 3-м суткам лечения в группе А уровень ферритина оставался повышенным, сохранялись статистически значимые различия между группами (р=0,024). Дальнейшее течение заболевания характеризовалось нарастанием уровня ферритина: к 5-м суткам в обеих группах произошло статистически значимое повышение уровня ферритина по сравнению с первыми сутками (р=0,035; р=0,002 соответственно), к 10-м суткам в обеих группах уровень ферритина достиг максимальных показателей.

Динамика уровня ЛДГ в группе А была аналогичной уровню ферритина. Уровень фермента на протяжении всего периода лечения повышался, достигнув максимального значения к 10-м суткам лечения (р=0,05). В группе В также в течение 5 суток уровень ЛДГ был повышен, к 10-м суткам произошло статистически незначимое снижение (р>0,05), но нормализации уровня не произошло. Между группами установлены статистически значимые различия на протяжении всего периода лечения, в группе А уровень ЛДГ был выше, чем в группе В (p<0,05).

При анализе исходов госпитализации замечено, что в группе с ОПП было больше летальных исходов, различия статистически значимые. По числу дней госпитализации, а также выписанных и переведенных в другие стационары пациентов статистически значимых различий не было (табл. 2).

67-1.jpg (58 KB)

Обсуждение

Согласно сложившимся представлениям, сформированным более чем за 2 года пандемии, клинические проявления и последствия COVID-19 зависят от двух основных патологических аспектов: непосредственного воздействия вируса SARS-CoV-2 и иммуновоспалительного ответа макроорганизма. Когда локализованное воспаление легких переходит в синдром системного и внелегочного гипервоспаления, в крови наблюдается снижение числа Т-лимфоцитов и увеличение воспалительных цитокинов и биомаркеров [20–21]. На сегодня определено несколько параметров, которые являются независимым фактором риска для оценки интенсивности воспаления и тяжести заболевания COVID-19, в т.ч. ИЛ-6, СРБ, ЛДГ [22–24]. ИЛ-6 считается провоспалительным цитокином – инициатором цитокинового шторма, стимулирующим выработку белков острой фазы (СРБ и ферритина) в печени [25]. Ферритин при этом способствует дальнейшему высвобождению провоспалительных медиаторов, увеличивая воспалительную нагрузку и приводя к порочному кругу [26]. ЛДГ – это фермент, который высвобождается из соматических тканей при повреждении органов, вызванном либо вирусной атакой, либо воспалением при COVID-19 [22]. Уровни СРБ и ЛДГ могут также использоваться как маркеры раннего повреждения легких и развития дыхательной недостаточности [27].

По результатам проведенного исследования выявлено, что повышение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови при поступлении у пациентов с ОПП было значительнее. Уровни СРБ, а также ферритина и ЛДГ, отражающих степень активности воспалительного процесса и участие в нем не только легких, но и других органов, оказались на момент поступления статистически значимо выше в группе больных ОПП. При оценке динамики биомаркеров воспаления установлены разнонаправленные изменения уровней СРБ и ферритина. Концентрация СРБ снижалась в обеих группах, а уровень ферритина нарастал вплоть до 10-х суток. Примечательно, что уровень ЛДГ к 10-м суткам статистически значимо возрос лишь в группе с ОПП, тогда как в группе без ОПП несколько снизился. При сравнении динамики биомаркеров воспаления замечено, что у пациентов с ОПП на 3-и сутки пребывания в стационаре уровни СРБ, ферритина, ЛДГ были статистически значимо выше по сравнению с таковым у пациентами без ОПП, а на 5-е и 10-е сутки статистически значимым оставалось лишь повышение уровня ЛДГ.

В нашем исследовании выявлена достаточно высокая частота ОПП, она составила 20,5%, большинство больных имели признаки 1-й стадии ОПП. В группе лиц с ОПП выявлены более высокие показатели госпитальной смертности. Несмотря на то что заболеваемость COVID-19 во всем мире снижается, а число случаев легкого течения заболевания возрастает, у большого числа пациентов, выписанных из стационаров, сохраняются симптомы: одышка, усталость, головная боль и т.д. Пациенты, перенесшие ОПП, даже при условии нормализации функции почек входят в когорту лиц с высоким риском развития хронической болезни почек (ХБП). ХБП не проявляется яркой симптоматикой, ее выявление в амбулаторной практике требует пристального внимания врача, в особенности к результатам анализа мочи и уровня креатинина сыворотки. В настоящее время отсутствует достаточное число результатов амбулаторного наблюдения, чтобы получить представление о распространенности ХБП среди пациентов, перенесших ОПП во время госпитализации по поводу COVID-19. Очевидно, что такие пациенты пополнят общее число лиц с ХБП, что подтверждает актуальность тщательного мониторинга показателей функции почек у лиц, перенесших COVID-19.

Заключение

При исследовании биомаркеров воспаления уровни СРБ, ферритина, ЛДГ и ИЛ-6 были выше у пациентов, развивших ОПП на фоне COVID-19, что может свидетельствовать о взаимосвязи поражения почек и активности воспалительной реакции при COVID-19. Пациенты с ОПП были в среднем статистически значимо старше. Частота развития ОПП у госпитализированных пациентов с COVID-19 была достаточно высока и составила в нашем исследовании 20,5%, что диктует необходимость амбулаторного наблюдения больных, перенесших COVID-19, с мониторированием уровня креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации для своевременной диагностики ХБП.


About the Autors


Svetlana A. Perepelitsa – Dr.Sci. (Med.), Professor at the Department of Surgical Disciplines, Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University. Address: 4/6 Botkin st., Kaliningrad, Kaliningrad region, 236016. Leading researcher at the V.A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology. Address: Building 2, 25 Petrovka st., Moscow, 107031; e-mail: sveta_perepeliza@mail.ru.. ORCID: 0000-0002-4535-9805.
Larisa V. Mikhailova – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Therapy, Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University. Address: 4/6 Botkin st., Kaliningrad, Kaliningrad region, 236016; e-mail: mihalysa@mail.ru.. ORCID: 0000-0001-5070-5955.
Kirill G. Scherbanev – 1st-year Resident in the specialty "Therapy", Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University. Address: 4/6 Botkin st., Kaliningrad, Kaliningrad region, 236016; e-mail: sherbanev1997@mail.ru.. ORCID: 0000-0002-4230-1974.
Fatima G. Yunusova – 1st-year Resident in the specialty "Therapy", Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University. Address: 4/6 Botkin st., Kaliningrad, Kaliningrad region, 236016; e-mail: yunusovafati@yandex.ru.. ORCID: 0000-0003-4353-7521.


Similar Articles


Бионика Медиа